帕金森病自主神经功能障碍研究进展
2016-10-17 张程程 宋晓南等 神经科空间
本文原载于《中华神经科杂志》2016年第4期帕金森病(Parkinson's disease)是以静止性震颤、肌张力增高、运动迟缓等为主要临床表现的神经系统变性疾病，也伴有各种非运动症状，如睡眠障碍、嗅觉减退、认知功能障碍、自主神经功能障碍等，其中自主神经功能障碍是非运动症状的一个重要组成部分。近年来，研究发现自主神经功能障碍可出现于帕金森病运动前期，并且是帕金森病常见的临床症状，对自主神经症
本文原载于《中华神经科杂志》2016年第4期
帕金森病(Parkinson's disease)是以静止性震颤、肌张力增高、运动迟缓等为主要临床表现的神经系统变性疾病，也伴有各种非运动症状，如睡眠障碍、嗅觉减退、认知功能障碍、自主神经功能障碍等，其中自主神经功能障碍是非运动症状的一个重要组成部分。近年来，研究发现自主神经功能障碍可出现于帕金森病运动前期，并且是帕金森病常见的临床症状，对自主神经症状的识别不仅有助于帕金森病的早期诊断，也有助于帕金森病与帕金森叠加综合征多系统萎缩(MSA)等的鉴别诊断。我们就帕金森病自主神经功能障碍的临床表现、可能机制、治疗及检查方法等方面做一综述。
一、自主神经功能障碍的临床表现、可能机制及治疗(一)心血管系统功能障碍
1．体位性低血压(orthostatic hypotension，OH)：
OH，即患者由卧位变为立位时收缩压下降大于20 mmHg (1 mmHg＝0.133 kPa)或舒张压下降大于10 mmHg。OH见于50%左右的帕金森病患者[1]。既往认为OH是由于多巴胺治疗的结果，但最近的研究表明OH可能是由于血管去交感神经支配造成的。正常情况下，压力感受器介导的交感神经兴奋引起血管收缩维持立位血压，而这种血管收缩的代偿功能在帕金森病患者中是减弱或者缺失的，从而导致OH，OH可先于帕金森病进展之前出现。对35例帕金森病合并OH的患者的临床资料做回顾性分析发现，21例患者有早发性OH(即OH在帕金森病运动症状发生前、与运动症状同时或在运动症状发生1年内出现)，其中4例(占35例的11%)先于帕金森病运动症状出现[2]。然而，一项前瞻性队列研究显示，OH并不能预测帕金森病[3]。OH可能与严重的运动障碍、抑郁、认知障碍、精神并发症、夜间睡眠障碍和白天嗜睡相关。在OH治疗方面，非药物治疗建议：头高位睡眠；避免加重因素[饮食过量、酒精、高温、药物(利尿药以及其他可导致OH的降压药、左旋多巴、多巴胺受体激动剂)]、增加胸腔内压的活动(便秘、咳嗽)；增加水(2.0～2.5 L/d)和盐(>8 g或150 mmol/d)的摄入；穿弹力袜；避免快速转换体位等。药物治疗建议：欧洲神经科学联盟运动障碍病协会(EFNS-MDS)推荐兴奋外周α肾上腺素受体的盐酸米多君；氟氢可的松被认为可能有效，但需注意不良反应；去甲肾上腺素前体屈昔多巴等[4]。
2．餐后低血压：
在健康人群，摄入食物后胃肠道和胰腺分泌激素等造成的内分泌改变可伴随心脏及局部血流动力学的代偿反应，因而不会影响餐后系统血压。既往对自主神经衰竭的患者研究显示，由于餐后内脏血液供应的代偿机制受损，即使在仰卧位时也会出现餐后低血压。糖类较蛋白质或脂肪更容易降低餐后血压。餐后低血压可加重OH[5]，而且可能在早晨或饱餐后更为严重。关于帕金森病患者餐后低血压严重程度有不同的报道。有研究报道老年帕金森病患者餐后低血压的发生率及严重程度较OH高[6]。
(二)胃肠功能障碍
1．流涎：
流涎是帕金森病患者常见症状，有研究发现超过半数的早期帕金森病患者出现过度流涎[7]。过度流涎可能是由于帕金森病患者吞咽困难造成的[8]。所有的推荐性治疗都是针对短期治疗，因为现有研究时间均未超过1个月。异丙托溴铵喷雾治疗帕金森病流涎的疗效及安全性尚不确定。甘罗溴铵在极短期治疗帕金森病流涎是有效的，但超过1周后的疗效尚不确定。有研究显示A型和B型肉毒杆菌毒素治疗帕金森病流涎有效，且在监测下安全性尚可[9]。
2．胃肠蠕动过缓：
胃肠蠕动过缓是帕金森病患者最常见的自主神经症状。Cersosimo等[10]的研究显示，在帕金森病运动症状之前出现的胃肠功能障碍中便秘占87%、其他排便功能障碍占58.9%，口干占20.5%。有报道称胃轻瘫可能先于帕金森病运动症状出现，但便秘是目前公认的出现在帕金森病运动症状之前的自主神经功能障碍。Honolulu心脏项目研究发现便秘可先于帕金森病临床症状出现[11]，并且每天排便少于1次的男性患帕金森病的风险是每天排便1次的男性的2.7倍，是每天排便超过2次的男性的4.5倍。尸检发现，帕金森病患者的食管至结肠的整个胃肠道黏膜下神经丛内均有路易体病理改变，以食管下段Auerbach神经丛的神经元内为著[12]。最新研究结果表明，在帕金森病患者出现运动症状之前，结肠就已经出现α-突触核蛋白病理改变。排便频率和便秘信息相对容易采集，因而便秘有潜力作为一种筛查早期帕金森病的工具。
在便秘治疗方面，非药物治疗建议：调整饮食；增加饮水、高纤维食物、膳食纤维；增加运动。药物治疗建议：减少或停用抗胆碱药物；使用软便剂、缓泻药、乳果糖等；EFNS-MDS推荐聚乙二醇，其疗效及安全性均较高[13]。
(三)性功能障碍
性功能障碍是帕金森病的常见症状，50%的患者存在性功能障碍，大多数表现为性功能减退，少数表现为性功能亢进。很难说明性功能障碍是由于疾病本身所致还是多巴胺能药物所致[14]。受体激动剂可能在性欲和阴茎勃起等结构血管舒张方面有一定作用，因而可致性功能亢进。一项回顾性分析研究显示，勃起功能障碍的受试者发展成帕金森病的风险是正常者的3.8倍[15]，年轻人群风险性甚至更高。研究发现，在确诊前5年利用勃起功能障碍预测转化为神经变性疾病的敏感度约为68%[16]，提示勃起功能障碍可能是帕金森病运动症状前期非运动症状之一。治疗方面：(1)性功能减退：EFNS-MDS建议加用昔多芬(西地那非)；也可加用多巴胺受体激动剂。(2)性功能亢进：建议停用多巴胺受体激动剂；症状严重者可加用非典型抗精神病药物。
(四)泌尿系统功能障碍
O'Sullivan等[17]研究发现，在帕金森病患者中，泌尿功能障碍约占非运动症状的16.5%。由于随着年龄的增长，良性前列腺增生和特发性逼尿肌过度活动经常发生于健康人群，因而难以确定排尿功能障碍是否是帕金森病本身所致。在大多数帕金森病患者，膀胱症状通常出现于运动症状之后[18]。有研究发现，泌尿系统症状也可先于帕金森病运动症状出现[19]。泌尿系统症状多数表现为尿路刺激症状，如尿频、尿急、夜尿等，少数表现为尿路梗阻症状，如排尿费力及尿潴留等。治疗方面建议：尿路刺激症状可限制睡前水的摄入；应用外周抗胆碱能药物，如托特罗定、奥西布宁等；膀胱逼尿肌局部注射肉毒素可能有效。
(五)排汗功能障碍
64%的帕金森病患者有排汗功能障碍[20]。研究发现，α-突触核蛋白也沉积于帕金森病患者真皮[21]。多汗常是区域性的，且主要出现于上半身，比如头、面部、颈、胸部；少汗则常出现于下半身。排汗功能障碍与运动障碍程度相关。
二、自主神经功能常用检查方法(一)心血管系统
1．神经影像学检查：
通过123I-间碘苯甲胍(MIBG)单光子发射断层扫描技术可以显示心脏交感神经支配的完整性，帕金森病患者摄入降低，提示心脏交感神经去神经支配[22]。此现象可出现于帕金森病早期无明显临床特征阶段，提示自主神经衰竭。123I-MIBG检查的敏感度(88%)和特异度(85%)均较高。2013年EFNS-MDS将此检查A级推荐用于鉴别帕金森病和非典型帕金森综合征患者。但帕金森病及自主神经功能障碍严重程度与MIBG摄入的相关性目前尚不明确。
2．心率变异性(HRV)分析：
HRV是一种用于评估心脏自主神经功能的敏感度较高的非侵入性方法，可通过时域分析法和频域分析法进行分析，帕金森病患者的部分时域分析指标和频域分析指标较对照组降低[23]。但HRV的检测是否具有预测价值还需进一步研究[3,23,24]。
3．24 h动态血压监测：
24 h动态血压监测在检测仰卧(夜间)高血压以及餐后低血压或OH是有用的，尤其是在检测异常昼夜血压节律方面。餐后低血压最常于一天中的头两餐后出现[25]，有研究通过24 h动态血压监测显示帕金森病患者的夜间血压明显高于正常对照组，并且存在昼夜节律的改变[26,27]。24 h动态血压监测为临床医生提供了每日血压波动的详细信息，利于制定针对餐后低血压、OH和夜间高血压的治疗方案。
4．直立倾斜试验：
直立倾斜试验是一种常规且有效的心血管自主神经功能测试，特别适用于检测OH。在测试过程中最好进行持续性血压监测，并且注重血压监测的规范化及标准化，现在比较明确的是OH可出现于帕金森病的任何阶段，晚期更为常见。
5．Valsalva动作试验：
在Valsalva动作过程中胸腔内压力升高，血液循环及自主神经功能发生改变，血压对Valsalva动作的反应取决于压力感受性反射通路的完整性，自主神经衰竭患者通常是异常的，因而经常被用来评估心血管自主神经功能。
6．运动试验：
有研究表明，无论是在开期还是关期，在运动过程中帕金森病患者心率、血压及血浆中去甲肾上腺素水平均明显低于正常对照组，可能与疾病本身相关且不受抗帕金森病药物的影响[28]。
7．血浆去甲肾上腺素：
血浆去甲肾上腺素水平反映交感神经节后活动，交感神经节后障碍患者血浆去甲肾上腺素清除率降低。以交感神经节后障碍为主要症状的患者，比如单纯的自主神经功能衰竭，其血浆去甲肾上腺素水平降低，且由于压力感受性反射功能受损，血浆去甲肾上腺素对直立倾斜试验的反应亦减弱，合并OH的帕金森病患者血浆去甲肾上腺素水平明显低于无OH的对照组，且立位时血浆去甲肾上腺素升高的水平亦明显低于无OH的对照组[29]。
(二)胃肠道系统
1．吞咽和食管蠕动：
以往的研究提示帕金森病患者改良吞钡试验异常[30]，帕金森病吞咽困难可发生于口期和咽期，通常出现于疾病进展阶段；食管期吞咽困难在帕金森病中也很常见，通过食管测压[31]等检查可发现异常。
2．胃排空研究：
很多方法可用于评估胃排空，将固体或液体食物与少量放射性物质相混合，在数小时内测定胃的放射性，13C-辛酸或13C-醋酸呼气试验可用于评估胃排空，在帕金森病早期未治疗阶段即可出现胃排空障碍[32]。
3．结肠转运时间和直肠肛门测压法：
最近研究表明，胃排空延迟是肠转运时间延长合并/不合并直肠肛门排空异常造成的。帕金森病患者结肠转运时间延长是由于副交感神经核和肌间神经元变性所致[33]。盆底痉挛及耻骨直肠肌紧张可能是帕金森病便秘的原因。有研究通过直肠肛门测压法发现排便功能障碍亦可出现于早期帕金森病患者[34]。
(三)泌尿系统功能测试
包括尿流动力学检查及括约肌肌电图。帕金森病患者膀胱容量减小，逼尿肌过度活动及括约肌松弛过度，这些结果可能是帕金森病患者膀胱过度活动的主要因素。尿动力学研究显示，在存储期，58%的帕金森病患者逼尿肌过度活动，12%的患者膀胱敏感度增高但无逼尿肌过度活动；在排尿期，50%的帕金森病患者逼尿肌收缩乏力，8%的帕金森病患者逼尿肌-外括约肌协同失调，16%的帕金森病患者膀胱出口梗阻[35]。括约肌肌电图运动电位神经源性改变在帕金森病并不常见[36]。
(四)催汗系统
1．体温发汗试验：
在体温发汗试验中，帕金森病患者无汗的表现形式多种多样，比如较为常见的中央型分布(多累及胸部和四肢近段区域)、节段性分布及脊髓型分布[37]，无汗形式多样性表明自主神经系统受累及进展存在个体差异。
2．交感神经皮肤反应：
通过检测诱发的皮肤电活动交感神经皮肤反应可用于评估催汗功能，反映手或脚的汗腺活动。帕金森病患者交感神经皮肤反应可出现潜伏期延长或波幅降低等改变[38]。
3．皮肤活体组织检查(活检)：
对帕金森病患者下肢皮肤活检发现，血管、汗腺、竖毛的自主神经支配均减少[39]。尸检发现，在85例中枢神经系统有路易体病理改变的患者中，20例的腹部真皮无髓神经纤维中有α-突触核蛋白病理改变[40]；而对20例帕金森病患者进行皮肤活检研究显示，仅在2例的胸壁真皮无髓神经纤维中观察到α-突触核蛋白的异常积累，下肢却未观察到类似改变[41]。Wang等[42]对20例帕金森病患者进行多处皮肤活检发现，20例患者皮肤均检测到α-突触核蛋白的异常积累，这一研究结果提示皮肤α-突触核蛋白可能是帕金森病诊断的生物学标志物。尸检与皮肤活检结果的差异可能与活检部位、活检组织的大小等因素有关。
综上所述，帕金森病的自主神经功能障碍可涉及多个系统、器官，在帕金森病病程发展中扮演非常重要的角色，通过相应的辅助检查可以发现并评价自主神经功能的损害及其严重程度。对自主神经功能障碍的识别一方面有利于临床医生提高对疾病的早期诊断，另一方面也可能监测病情的发展。此外，对晚期帕金森病患者自主神经功能障碍的正确处理也将极大地改善患者生活质量。
作者：张程程 宋晓南等
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