J CLIN INVEST:AKT介导的组蛋白甲基转移酶WHSC1稳态促进前列腺癌转移

2017-03-23 MedSci MedSci原创

来自中科院上海健康科学研究所的研究人员报道了一项关于前列腺癌转移的新机制的研究,研究显示表观遗传调节因子WHSC1和关键细胞内信号分子AKT,RICTOR和Rac1之间的关键性联系。 相关研究成果刊登于国际权威杂志Journal of clinical investigation上。

近日,来自中科院上海健康科学研究所的研究人员报道了一项关于前列腺癌转移的新机制的研究,研究显示表观遗传调节因子WHSC1和关键细胞内信号分子AKTRICTORRac1之间的关键性联系。相关研究成果刊登于国际权威杂志Journal of clinical investigation上。

前列腺癌是男性生殖系统最常见的恶性肿瘤,发病率随年龄而增长。磷酸酶和张力蛋白同源物(PTEN)的丧失和PI3K / AKT信号通路的激活是前列腺癌(PCa)的标志。然而,单独的这些改变不足以使细胞获得转移性状。目前的研究表明,PTEN是前列腺癌中最为广泛突变的抑癌基因,约有20%40%的原发性前列腺癌具有PTEN基因表达的下降,更为重要的是约70%的转移性前列腺癌病人呈现PTEN的缺失或者PI3K/AKT信号通路的异常激活。同时,目前采用的血清前列腺特异性抗原(PSA)检测,并不能准确区分“高危害”与“非转移休眠性”(Indolent)前列腺癌。因而造成我们不能对于高危病人做出早期发现和干预;而相反对于Indolent前列腺患者的过度诊断和治疗目前也亟待解决。


研究人员利用遗传小鼠模型证明组蛋白甲基转移酶WHSC1Wolf-Hirschhorn syndrome candidate 1)可以促进前列腺癌细胞远端转移。WHSC1作为组蛋白甲基转移酶可以通过调节gene body区组蛋白H3K36me2甲基化水平进而调控某些基因的表达。从分子机理上来讲,该研究揭示了AKT直接磷酸化WHSC1-S172位点,阻止WHSC1CRL4Cdt2E3泛素化降解。前列腺癌中WHSC1的升高,一方面可以通过AKT-WHSC1-mTORC2正反馈回路,激活AKT信号;另一方面,WHSC1正向调控Rac1转录,促进前列腺癌细胞的迁移和侵袭。

研究表明,表观调控因子WHSC1与细胞内关键信号分子CRL4Cdt2)、AKTRictorRac1作用并促进前列腺癌转移的机理,研究结果也为临床诊断和治疗提供了新的靶点。

原始出处:

Ni Li, Wei Xue, Jun Qin. et al. AKT-mediated stabilization of histone methyltransferase WHSC1 promotes prostate cancer metastasis. J CLIN INVEST 2017.

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作者:MedSci



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