赵冬：ASCVD一级预防，LDL-C目标值和安全性再探讨

动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）严重危害人民生命健康，具有高死亡率和高致残率等特点。近几十年来，我国ASCVD患者人数持续增加。尽管ASCVD的发病机制尚有待研究，但其主要危险因素已经明确。大量研究证实，高血压、血脂异常、糖尿病、肥胖、吸烟、缺乏体力活动和不健康的饮食习惯是ASCVD主要的可控危险因素。因此，国家在加强ASCVD二级预防的同时，更进一步强化一级预防具有同样的重要意义。在众多一级预防举措中，血脂异常的干预和管理是非常关键的一步，其中LDL-C目标值和安全性更是备受关注。

LDL-C在中国ASCVD一级预防中的重要性不断提高

我国人群ASCVD（主要包括缺血性心脏病和缺血性脑卒中）的发病率持续明显增加。最新我国疾控中心的调查研究显示，高胆固醇在心血管病和冠心病的危险因素排名中分别位于第三和第二（表1）。2020年发表于Nature的涉及全球200余个国家的研究显示，近40年来，我国是胆固醇水平上升最快的国家之一，该研究再次呼吁世界各国应关注高胆固醇血症。

表1. 高胆固醇在心血管病和冠心病危险因素中的排名

国际指南中一级预防人群的LDL-C目标值有所调整

2019 ESC/EAS指南指出，对于非常高危的一级预防患者，不管其是否合并家族性高胆固醇血症（FH），均应将LDL-C在基线水平上降低≥50%（I，C或IIa，C），且LDL-C应＜55 mg/dL（I，C或IIa，C）；对于高危的一级预防患者，应将LDL-C在基线水平上降低≥50%（I，A），且LDL-C应＜70 mg/dL（I，A）。（表2）

表2. 2019 ESC/EAS指南针对一级预防患者的LDL-C目标值推荐

2019 ACC/AHA发表的心血管疾病一级预防指南指出，中危人群（10年CVD危险≥7.5%~20%）的LDL-C应降低30%~49%，高危人群（10年CVD危险≥20%）的LDL-C应降低50%。2016中国成人血脂异常防治指南指出，低危和中危患者的LDL-C目标值应＜3.4 mmol/L（130 mg/dl），高危患者的LDL-C目标值应＜2.6 mmol/L（100 mg/dl）。
 
过低的LDL-C是否存在安全性问题？

对于我国指南是否也应跟随国际指南推荐的更低LDL-C水平的步伐，从医学层面上讲，主要需考虑三个方面：
ASCVD风险是否为最低？
是否将带来其它威胁生命健康疾病风险的增加？
是否将影响人体主要身体功能？

在对于ASCVD风险的影响方面：关于降低LDL-C的ASCVD一级预防临床研究，目前只有仅随访2年的JUPITER研究（LDL-C降至55 mg/dl）和ECAD研究（LDL-C降至80 mg/dl，该研究正在进行中），JUPITER研究结果显示相较于对照组而言，采用他汀治疗将LDL-C降至55 mg/dl（其中hs-CRP也降低约37%）与更低的心血管主要不良事件风险相关。在观察性研究中，非常少的研究观察了一级预防患者较低LDL-C水平对于心血管事件的影响，其中包括日本的茨城研究也得到了类似的结果；赵冬教授团队2018年发表的一项大规模前瞻性队列研究也发现，无CVD患者的LDL-C水平越低，其ASCVD风险越低。因此，临床试验和观察性研究均表明，LDL-C水平越低，ASCVD风险越低。（图1）

图1. 2019 ESC/EAS指南针对一级预防患者的LDL-C目标值推荐

在对其它威胁生命健康的疾病风险因素影响方面，主要涉及癌症和脑出血风险。

（1）对于癌症风险的影响：一项我国20年队列研究显示，LDL-C＜70 mg/dl的患者癌症死亡风险相比于70~99 mg/dl患者并未明显增加；无独有偶，2018年一项发表于JAMA Cardiology的荟萃分析旨在分析LDL-C＜70 mg/dl的安全性和有效性，结果同样显示LDL-C＜70 mg/dl与癌症风险无明显相关性。但今年我国发表的大规模观察性研究4C研究结果却显示，LDL-C＜100 mg/dl的人群其肝癌和结肠癌发病风险有所增加。

（2）对于脑出血风险：2019年我国开滦研究的结果显示，LDL-C与脑出血呈U型关系，其中LDL-C处于80~120 mg/dl时脑出血风险最低（图2）；该研究结果与美国同期发表的类似研究结果一致。因此，目前研究仍对更进一步降低LDL-C是否将增加其它威胁生命健康疾病风险存在一定分歧，但总的来说将LDL-C目标值定为100 mg/dl（2.6 mmol/L）具有合理性。

图2. 开滦研究：LDL-C与脑出血风险呈U形关系

在对人体主要身体功能影响方面，其中关注最多的是神经系统功能。2017年发表于BMJ的丹麦研究旨在评估低LDL-C与神经功能疾病之间的关系，共纳入111,194名平均年龄为56岁的丹麦人，研究结局包括阿尔茨海默病、血管性痴呆、痴呆和帕金森病，随访8.2年。研究显示，随着LDL-C水平的增加（＜1.8 mmol/L，1.8~2.59 mmol/L，2.6~3.99 mmol/L），帕金森病的风险逐渐增加，但阿尔茨海默病、血管性痴呆或任何痴呆风险均不存在该相关性。因此，目前研究结果暂未去除临床医师对于更进一步降低LDL-C可能带来对人体主要身体功能影响的担忧，但将LDL-C目标值定为100 mg/dl（2.6 mmol/L）具有合理性。（图3）

图3. 丹麦研究：LDL-C水平与阿尔茨海默病、血管性痴呆、痴呆和帕金森病的相关性

降低LDL-C目标值对治疗费用效益的影响

最新调查显示，60%血脂异常患者LDL-C＞2.6 mmol/L，如将2.6 mmol/L甚至是1.8 mmol/L作为一级预防患者的LDL-C目标值，将导致大量患者需采用药物进行治疗和相关费用支出的增加，但随着“4+7”药品集中带量采购政策的推广，这种情况有望得到明显改善。近期由赵冬教授发表于Global Heart的研究表明，药品降价政策已极大改善了我国ASCVD一级预防中高危人群降脂治疗（中等药物剂量）的费用效益，但低危、中危患者无类似费用效益。
 
总 结

在ASCVD的一级预防中，LDL-C越低，ASCVD的风险越低。目前研究仍对更进一步降低LDL-C是否将增加其它威胁生命健康疾病风险（主要包括癌症和脑出血）存在部分分歧，但总的来说将LDL-C目标值定为100 mg/dl（2.6 mmol/L）具有合理性；同时，目前研究结果也暂未去除临床医师对于更进一步降低LDL-C可能带来对人体主要身体功能（主要包括神经系统功能）影响的担忧，但将LDL-C目标值定为2.6 mmol/L具有合理性。高危患者接受中等计量他汀治疗具有较好的费用效益。因此，我国的2016中国成人血脂异常防治指南提出“高危患者LDL-C目标值为2.6 mmol/L”非常合理。