德曲妥珠单抗在美国获得上市申请的优先审评资格，用于治疗既往接受过至少一线内分泌治疗的HER2低表达或超低表达转移性乳腺癌

近期，第一三共和阿斯利康联合开发的德曲妥珠单抗(trastuzumab deruxtecan) 补充生物制品许可申请（sBLA）已被美国FDA受理，并被授予优先审评资格，用于转移阶段接受过至少一种内分泌治疗、不可切除或转移性、HER2低表达（IHC 1+或IHC 2+/ISH-）或HER2超低表达（IHC 0伴膜染色）乳腺癌成人患者。

德曲妥珠单抗是一款采用独有技术设计的靶向HER2的DXd ADC，该药物由第一三共研制，并由第一三共和阿斯利康共同开发和商业化。

相较于现有治疗方案具有更高安全性或疗效、预防严重疾病或提高患者依从性的药品，美国食品药品监督管理局 (FDA) 可授予该药品上市申请优先审评资格。《处方药使用者付费法案》(PDUFA) 日期，即FDA做出监管决定的日期是 2025年2月1日。基于III期研究DESTINY-Breast06的数据，继2024年8月 FDA授予德曲妥珠单抗突破性疗法认定之后，授予该优先审评资格。

HR阳性、HER2阴性是最常见的乳腺癌亚型，约占所有乳腺癌的70%。尽管被归类为HER2阴性，此类肿瘤仍然存在一定程度的HER2表达。据估计，既往被归为HR阳性、HER2阴性的肿瘤中，高达85%至90%可能是HER2低表达或超低表达肿瘤。

该sBLA基于DESTINY-Breast06研究数据，该数据在2024年美国临床肿瘤学会(#ASCO24）年会上以口头报告形式公布，并于近期发表在《新英格兰医学杂志》。整个研究人群中，基于盲态独立中心审查 (BICR) 确定，与化疗相比，德曲妥珠单抗可将疾病进展或死亡风险降低37% （风险比[HR]0.63；95%置信区间[CI]：0.53-0.75；p<0.0001）。德曲妥珠单抗与化疗的中位PFS分别是13.2个月和8.1个月。

HER2低表达和超低表达患者的研究结果一致。在对HR阳性、HER2低表达转移性乳腺癌患者的主要终点分析中，基于BICR评估，德曲妥珠单抗治疗组的中位PFS是13.2个月，化疗组的中位PFS是8.1个月 (HR 0.62; 95%CI：0.51-0.74；P<0.0001)。在HER2超低表达患者中进行的预定探索性分析中，德曲妥珠单抗治疗组和化疗组的中位PFS分别是13.2个月和8.3个月(HR 0.78；95%CI：0.50-1.21)。

在DESTINY-Breast06中，德曲妥珠单抗的安全性与既往乳腺癌临床研究一致，未发现新的安全性问题。发生概率大于5%或更高的常见3级或更高级别治疗中出现的不良事件（TEAE）主要为中性粒细胞减少症 (20.7%)、白细胞减少症 (6.9%) 和贫血(5.8%)。11.3%患者发生间质性肺疾病 (ILD) 和/或非感染性肺炎。大多数ILD或非感染性肺炎事件级别较低 (1级[n=7；1.6%]或2级[n=36；8.3%])。独立裁定委员会确定共发生3起3级ILD事件 (0.7%)、0起4级事件和3起5级事件 (0.7%)。

第一三共全球研发负责人Ken Takeshita博士说，“该优先评审显示了德曲妥珠单抗在HER2低表达转移性乳腺癌方面向更前线和更广人群适应症拓展的潜力，包括HER2超低表达人群。我们期待与FDA密切合作，为更多患者带来获益。”

阿斯利康肿瘤研发部执行副总裁Susan Galbraith博士说，“虽然内分泌疗法广泛用于HR阳性转移性乳腺癌的初始治疗，但在后线治疗时患者获益有限，且二线化疗缓解率和预后较差。DESTINY-Breast06的结果表明，德曲妥珠单抗有潜力改变目前HR阳性乳腺癌的治疗格局，成为HER2低表达或超低表达患者在接受内分泌治疗后的第一种靶向疗法。”

关于DESTINY-Breast06

DESTINY-Breast06是一项全球、随机、开放性、III期研究，旨在评估德曲妥珠单抗 (5.4 mg/kg) 与研究者所选化疗（卡培他滨、紫杉醇或白蛋白结合型紫杉醇）在HR阳性、HER2低表达（IHC 1+或IHC 2+/ISH-）或HER2超低表达（定义为IHC 0伴膜染色[IHC>0<1+]）晚期或转移性乳腺癌患者中的有效性和安全性。参加本研究的患者既往未接受过化疗，但既往接受过至少两线内分泌治疗。如果患者既往接受过内分泌联合CDK4/6抑制剂治疗，并在6个月内出现疾病进展，或接受过内分泌治疗作为辅助治疗并在24个月内出现疾病复发，也符合入组条件。

DESTINY-Breast06的主要终点是BICR确定的HR阳性、HER2低表达患者人群的PFS。关键次要终点包括BICR确定的整个研究人群（HER2低表达和超低表达）的PFS、HER2低表达患者人群的总生存期 (OS) 以及整个研究人群的OS。其他次要终点包括客观缓解率 (ORR)、缓解持续时间 (DoR)、至首次后续治疗或死亡的时间、至第二次后续治疗或死亡的时间以及安全性。HER2超低表达亚组分析尚无法证明结果具有统计学意义。

DESTINY-Breast06在亚洲、欧洲、北美洲、大洋洲和南美洲的多家研究中心招募了866例患者 (HER2低表达:n=713; HER2超低表达: n=153)。

关于乳腺癌和HER2表达

在全球范围内，乳腺癌是第二常见的癌症，也是导致癌症相关死亡的主要原因之一。2022年，全球确诊的乳腺癌病例超过200万例，死亡人数超过66.5万。在美国，每年确诊的乳腺癌病例超过30万例。在中国，乳腺癌是女性群体中最常见的癌 症，2020 年确诊乳腺癌病例已接近 42 万。2020 年，中国乳腺癌死亡人数接近 12 万，约占 全球乳腺癌死亡人数的 18%。

HR阳性、HER2阴性是最常见的乳腺癌亚型，约占所有乳腺癌的70%。 HER2是一种酪氨酸激酶受体促生长蛋白，在多种肿瘤细胞表面均有表达，包括乳腺癌。HER2表达水平高 (IHC 3+或IHC2+/ISH+) 的患者被归类为HER2阳性，并接受HER2靶向治疗，这些患者约占所有乳腺癌患者的15%～20%。长久以来，未归类为HER2阳性的肿瘤被归类为HER2阴性；然而，许多此类肿瘤仍然存在一定水平的HER2表达。²据估计，大约60%～65%的HR阳性、HER2阴性乳腺癌为HER2低表达状态，并且另外25%可能是HER2超低表达状态。

在HR阳性转移性乳腺癌的早期治疗线中，内分泌疗法被广泛、连续使用。然而，经过两线内分泌治疗后，继续内分泌治疗的疗效通常较为有限。目前内分泌治疗后的标准疗法是化疗，但其缓解率和预后均较差。

基于DESTINY-Breast04研究批准德曲妥珠单抗用于治疗既往在转移性疾病阶段接受过至少一种系统治疗的，或在辅助化疗期间或完成辅助化疗之后6个月内复发的，不可切除或转移性HER2低表达乳腺癌，之前没有专门用于HER2低表达患者的靶向治疗获得批准。目前也没有专门用于HER2超低表达患者的疗法获得批准。

关于德曲妥珠单抗

德曲妥珠单抗是一款靶向HER2的ADC。采用第一三共独有的DXd ADC技术设计，是第一三共肿瘤产品组合中的领先产品，也是阿斯利康ADC平台中最先进的项目。德曲妥珠单抗由一种HER2单克隆抗体通过可裂解四肽连接子与若干拓扑异构酶I抑制剂有效载荷（依喜替康衍生物，DXd）连接组成。

基于DESTINY-Breast03研究结果，德曲妥珠单抗 (5.4 mg/kg) 已在全球超过65个国家/地区获得批准，用于治疗既往在转移阶段或在新辅助或辅助治疗期间接受过一种抗HER2治疗方案，并且在治疗期间或完成治疗之后6个月内出现疾病复发的、不可切除或转移性、HER2阳性 (IHC 3+或原位杂交[ISH]+) 乳腺癌成人患者。

基于DESTINY-Breast04研究结果，德曲妥珠单抗 (5.4 mg/kg) 已在全球超过65个国家/地区获得批准，用于治疗既往在转移阶段接受过一种全身治疗，或在辅助化疗期间或完成辅助化疗后6个月内出现疾病复发的、不可切除或转移性、HER2低表达(IHC1+或IHC 2+/ISH-) 乳腺癌成人患者。

基于DESTINY-Lung02以及DESTINY-Lung05研究结果，德曲妥珠单抗 (5.4 mg/kg) 已在全球超过45个国家/地区获得批准，用于治疗通过当地批准的检测方法检出肿瘤存在HER2(ERBB2)激活突变，并且既往接受过一种全身治疗的不可切除或转移性NSCLC成人患者。后续确证性研究的临床获益得到验证后，将支持本适应症在中国的正式批准。

基于DESTINY-Gastric01、DESTINY-Gastric02、DESTINY-Gastric06研究获得的结果，德曲妥珠单抗 (6.4 mg/kg) 已在全球超过45个国家/地区获批，用于治疗既往接受过基于曲妥珠单抗的治疗方案的局部晚期或转移性HER2阳性 (IHC 3+或IHC 2+/ISH+) 胃或胃食管交界处 (GEJ) 腺癌成人患者。后续确证性研究的临床获益得到验证后，将支持本适应症在中国的正式批准。

基于DESTINY-PanTumor02、DESTINY-Lung01和DESTINY-CRC02研究的疗效结果，德曲妥珠单抗 (5.4 mg/kg) 在美国获批用于治疗既往接受过全身治疗且无满意替代治疗选择的不可切除或转移性HER2阳性 (IHC 3+) 实体瘤成人患者。

未来，针对德曲妥珠单抗药物开发旨在评价其单药治疗多种HER2靶向癌症的疗效和安全性的全面临床研发计划正在全球范围内进行。联合免疫治疗等其他抗肿瘤治疗的研究也在进行中。