JCI：RIPK1的激酶依赖性功能调节肝细胞存活和肝癌发生
2017-06-20 MedSci MedSci原创
免疫失调和/或感染的肝损伤可导致急性肝衰竭或慢性肝病。慢性肝细胞死亡伴随代偿性肝细胞增殖，大大增加了肿瘤发生的风险。实际上，肝细胞癌（HCC）是最常见的原发性肝癌，通常发生在慢性肝损伤和乙型肝炎病毒（HBV）或HCV感染，酒精和非酒精性脂肪性肝炎以及黄曲霉毒素介导的毒性引起的炎症的背景下发生。HCC是最常见且难以治疗的癌症之一，构成全球癌症相关死亡的第三大常见原因。
免疫失调和/或感染的肝损伤可导致急性肝衰竭或慢性肝病。慢性肝细胞死亡伴随代偿性肝细胞增殖，大大增加了肿瘤发生的风险。实际上，肝细胞癌（HCC）是最常见的原发性肝癌，通常发生在慢性肝损伤和乙型肝炎病毒（HBV）或HCV感染，酒精和非酒精性脂肪性肝炎以及黄曲霉毒素介导的毒性引起的炎症的背景下发生。HCC是最常见且难以治疗的癌症之一，构成全球癌症相关死亡的第三大常见原因。
调节细胞死亡和炎症的机制在肝脏疾病和癌症中起重要作用。受体相互作用的蛋白激酶1（RIPK1）通过激酶依赖性机制诱导凋亡和坏死，并表现出与激酶无关的促存活和促炎功能。在这里，我们使用遗传小鼠模型来研究RIPK1在肝脏体内稳态，损伤和癌症中的作用。虽然在肝实质细胞（LPCs）中去除RIPK1或RelA不引起自发性肝脏病理学反应，但在LPC中组合缺乏RIPK1和RelA的小鼠显示出增加的肝细胞凋亡，并发展出与TNF受体1无关的自发性慢性肝病和癌症（ TNFR1）信号。相比之下，LPC特异性敲除Ripk1的小鼠显示出减少的二乙基亚硝胺诱导的（DEN诱导的）肝肿瘤发生，其与增加的DEN诱导的肝细胞凋亡相关。缺乏RIPK1激酶活性并没有抑制DEN诱导的肝肿瘤形成，表明RIPK1的激酶依赖性功能促进DEN诱导的肝癌发生。此外，在LPC中缺乏RIPK1和TNFR1的小鼠对DEN的响应显示正常的肿瘤形成，表明RIPK1缺乏以TNFR1依赖性方式降低DEN诱导的肝肿瘤形成。因此，这些研究结果表明，RIPK1与NF-κB信号通路协同作用，可以预防TNFR1的独立肝细胞凋亡和慢性肝病和癌症的发展，但在TNFR1信号传导下游作用可促进DEN诱导的肝肿瘤发生。
原文出处：
Trieu-My Van，et al.Kinase-independent functions of RIPK1 regulate hepatocyte survival and liver carcinogenesis.[J]J Clin Invest.doi：10.1172/JCI92508.
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