JHO：奥加伊妥珠单抗治疗成人急性淋巴细胞白血病：过去、现在和将来

奥加伊妥珠单抗

奥加伊妥珠单抗（Inotuzumab ozogamicin，INO)是一种抗CD22抗体-药物偶联物，获批治疗复发性或难治性（R/R）前体B细胞急性淋巴细胞性白血病（ALL）成年患者，但在一线和挽救治疗中，INO联合化疗和/或贝林妥欧单抗也取得非常好的结果。

《Journal of Hematology & Oncology》近日发表综述“Inotuzumab ozogamicin for the treatment of adult acute lymphoblastic leukemia: past progress, current research and future directions”，MD安德森癌症中心学者讨论了INO在ALL中的临床发展，强调了INO最初临床试验获得的经验教训，以及许多正在进行的、旨在扩大INO在ALL中作用的研究，包括将其联合化疗和/或其他免疫治疗用于ALL的一线治疗以及可测量残留病（MRD）的治疗。

奥加伊妥珠单抗（INO）开发于21世纪初，在关键性 INO-VATE 研究中，与常规化疗相比，INO显著改善缓解率和总生存期 (OS)。图1为其临床开发的时间轴。

药物机制和临床前开发

INO 是一种 IgG 抗 CD22 单克隆抗体药物偶联物，由Celltech和Wyeth（2009年被辉瑞收购）开发。INO可与细胞毒性药物刺孢霉素相偶联，当CD22与其配体或相应抗体结合后能迅速内化进入细胞，释放刺孢霉素发挥抗肿瘤活性。INO首次在临床前研究中显示对 B 细胞淋巴瘤细胞系具有活性，随后在侵袭性 B 细胞淋巴瘤小鼠模型中进行研究，显示具有单药治疗活性以及与利妥昔单抗或化疗（包括 CVD 和CHOP）的协同作用。鉴于 INO 在 B 细胞淋巴瘤模型中具有明确的临床前活性，进一步在CD 22 阳性 ALL 模型中对其进行研究，结果显示其可诱导小鼠肿瘤完全消退和治愈，具有在 ALL 中进行临床开发的价值。

I期和II期研究

INO 首项人体研究是在R/R CD22 阳性 B 细胞非霍奇金淋巴瘤成人患者中开展的 I 期研究。纳入79例患者接受治疗，最大耐受剂量 (MTD) 为1.8mg/m²，每3-4周单次给药。血小板减少症为剂量限制性毒性，90%的患者发生所有级别血小板减少症，其中63%的患者≥3级。观察到较高活性，所有患者中总缓解率为39%，其中滤泡性淋巴瘤和弥漫性大 B 细胞淋巴瘤中分别为69%和15%。后来III 期淋巴瘤关键研究未达到主要研究终点，而ALL初探性研究显示出较好结果，从而将重点转移到ALL。

MD安德森癌症中心研究者发起的 II 期研究在儿童和 CD22 阳性复发性或难治性 ALL 成人患者中评价了INO（表1）。在首次报道中，49例患者接受剂量为1.3 mg/m²至1.8 mg/m²的INO，每3-4周给药一次。该人群既往接受过多线治疗，73%的患者作为二次及以上挽救治疗。完全缓解 (CR)/CR伴不完全血液学恢复 (CRi) 率为57%，中位 OS 为5.1个月。最常见的不良事件为发热 (59%)、转氨酶升高 (57%) 和高胆红素血症 (29%)。此外异基因造血干细胞移植 (HSCT)增加毒性风险，在 INO 后接受 HSCT 的26例患者中，1年 OS 率仅为20%，原因在于非复发死亡率 (NRM) 较高和5例因肝窦阻塞综合征 (SOS)/肝小静脉闭塞病(VOD)导致的死亡。为改善 INO 的安全性/疗效而对研究进行了修订，将 INO 的剂量进行分割，并在第1天给予0.8 mg/m²，在第8天和第15天给予0.5 mg/m²，每3-4周给药一次，该依据为较低剂量和更自由的 INO 给药方案可改善抗 ALL 疗效（主要由曲线下面积决定），同时降低毒性（主要由 INO 的峰值水平决定）。在随后的分析中，共治疗了90例患者（原始方案49例，新方案41例），缓解率和生存期结局相似。但新的给药方案更安全，发热、低血压和高胆红素血症的发生率更低，SOS/VOD 发生率也更低（7%，而原方案为17%），可能是由于分次给药以及更好地了解 INO 的 SOS/VOD 风险，导致 HSCT前预处理减少使用烷化剂。

INO 的安全性和有效性后来被一项I/II 期多中心研究证实，该研究在成人R/R ALL中评价 INO（表1）；该研究还评价了INO分次每周给药（每周期1.2 mg/m²至1.8 mg/m²），最多6个周期。推荐的 II 期剂量为1.8 mg/m²/周期，一旦达到CR/CRi则剂量减至1.6 mg/m²。72例患者接受治疗，其中78%的患者为2次及以上挽救治疗，约三分之一的患者既往接受过异基因HSCT。结果CR/CRi率为68%（包括32%的CR），中位 OS 为7.4个月。三分之一的患者接受了后续异基因HSCT，SOS/VOD 4例（共6%）。

III期研究 (INO-VATE)

疗效和安全性结局

基于 INO 治疗 B-ALL 的2项既往临床研究中较高的安全性和疗效数据，学者设计了关键INO-VATE 研究，在R/R CD22 阳性成人 B-ALL患者中比较 INO 与常规化疗（表1）。326例患者按1:1的比例随机接受 INO 或联合化疗（氟达拉滨、阿糖胞苷和粒细胞刺激因子 [FLAG]、阿糖胞苷+米托蒽醌或高剂量阿糖胞苷）。鉴于每周给药的优越安全性，INO在第1天以0.8 mg/m²的剂量给药，在第8天和第15天以0.5 mg/m²的剂量给药，最多6个周期。两组的中位年龄均为47岁，INO组32%的患者和对照组36%的患者为二次挽救治疗。INO组的 CR/CRi 率显著高于常规化疗组（80.7% vs. 29.4%；P<0.001）。除t(4;11) 患者外，所有亚组中均观察到 INO 缓解率更佳，但该亚组患者数量较少。在缓解者中，INO还与较高的MRD（多参数流式细胞术）阴性率（分别为78.4%和28.1%；P<0.001）和后续 HSCT 率（分别为41%和11%；P<0.001）相关。在较高缓解率和 HSCT 率的驱动下，INO使中位 OS 显著更佳（7.7个月 vs. 6.7个月；P=0.04）。在长期生存结局中观察到 INO 的最大获益，与化疗相比，INO使2年 OS 率增加一倍以上（分别为23% vs. 10%）。发热性中性粒细胞减少和血小板减少在对照组中更常见，而肝脏相关不良事件在INO中更常见；INO和化疗的SOS/VOD率分别为11%和1%。基于缓解率和OS的较高改善，FDA于2017年8月批准INO用于治疗成人复发性/难治性B细胞ALL。

亚组分析，包括移植结局

INO-VATE 研究已发表多项亚组分析，它们强调了使用 INO 的重要考虑因素，包括其良好疗效（不考虑骨髓原始细胞百分比、髓外受累或 CD22 表达）及其在费城染色体 (Ph) 阳性 ALL 中的疗效。INO可实现较高HSCT 率，根据多因素分析，移植是 INO 治疗后 OS 的最显著预测因素。在 INO-VATE 研究中接受 INO 治疗并达到 CR/CRi 的患者中，接受后续异基因HSCT的患者结局最佳（中位 OS 12.6个月和2年OS 率 39% vs 未移植患者中位 OS 7.1个月和2年 OS 率13%）。但移植也伴随着 INO 后 SOS/VOD 的高风险（23% vs未移植患者的9%），从而导致 INO 相关非复发死亡。因此，必须正确选择 INO 的患者和缓解策略，以防止该并发症。在2项 INO 研究的汇总分析中观察到相似的移植后结果，INO 后接受异基因HSCT 的患者的 HSCT 后中位 OS 为9.2个月，HSCT后2年 OS 率为41%。在这两项研究中，移植患者的 SOS/VOD 总发生率为18%。

多项 INO 研究的汇总分析可以更好地了解 SOS/VOD 风险，在这些研究中，发生 SOS/VOD 的预测因素包括：年龄较大、HSCT预处理使用含2种烷化剂的方案、治疗前转氨酶和/或胆红素升高、INO治疗周期数较多和累积剂量较高以及既往多种 ALL 治疗（尤其是既往HSCT）。随后制定了共识指南来缓解这些风险。接受 INO 治疗的患者预防 SOS/VOD 风险的重要考虑因素包括：正确选择患者（例如，在重度基础肝功能不全患者中避免使用），在移植患者中避免使用含2种烷化剂的预处理方案，在进行异基因 HSCT 的患者中限制 INO 的累积剂量为2.7-3.6 mg/m²，在首次出现肝功能不全体征时使用大剂量类固醇，以及延长INO 末次给药与HSCT的时间。所有接受 INO 的患者均应考虑使用熊去氧胆酸预防（300mg 每日3次），但去纤维蛋白多核苷酸作为预防并无明确作用，即使是对于高危患者。

INO治疗复发性/难治性 ALL的联合方案

虽然单药 INO 治疗是R/R ALL 患者的重大进步，但当作为单药治疗给药时大多数患者无法治愈，<20%的患者长期生存。因此，很多研究集中于 INO 联合化疗和/或其他新型药物（如贝林妥欧单抗），旨在加深缓解并进一步改善生存结局（表2）。

MD 安德森癌症中心在R/R Ph 阴性 B -ALL 患者中研究了mini-hyper-CVD（减量超分割环磷酰胺、长春新碱和地塞米松交替减量甲氨蝶呤和阿糖胞苷）联合 INO 的方案。图2显示了该方案在过去十年中的演变情况。INO最初在第1-4周期的第3天给药，第1周期剂量为1.8 mg/m²，第2-4周期剂量为1.3 mg/m²（累积剂量为5.7 mg/m²），后来降至第1周期1.3 mg/m²，第2-4周期1 mg/m²（累积剂量为4.3 mg/m²），以降低 SOS/VOD 风险（图2A）。在59例接受治疗的患者中，总缓解率为78%，82%的缓解者达到 MRD 阴性（流式细胞术）。

首次挽救治疗的缓解率尤其令人鼓舞，总缓解率为91%。使用该单次给药方案的 SOS/VOD 发生率为15%，与使用相似给药策略的初始 II 期研究的17%相似。中位 OS 为11个月，1年 OS 率为46%。将生存结局与 INO 单药治疗的历史数据进行比较，表明联合治疗优于 INO 单药治疗。

然后对该研究进行修订，以进一步降低和分割 INO 剂量、增加贝林妥欧单抗，以及强制要求熊去氧胆酸预防 (图2B)。这些变更的目的有两个：通过增加贝林妥欧单抗来加深缓解，通过减少 INO 的剂量和增加末次INO给药与异基因HSCT之间的间隔来降低 SOS/VOD 风险。在这种新设计中，患者接受4个周期的 mini-hyper-CVD联合INO，随后接受4个周期的贝林妥欧单抗，然后接受POMP（6-巯基嘌呤，长春新碱，甲氨蝶呤和泼尼松）与贝林妥欧单抗交替给药的维持治疗。第1周期第2天 INO 降至0.6 mg/m²，第8天降至0.3 mg/m²，第2-4周期第2天和第8天降至0.3 mg/m²（累积剂量为2.7 mg/m 2）。在最近发表的 mini-hyper-CVD +INO±贝林妥欧单抗研究中（患者#68+接受blinatumomab），110例患者接受治疗。总缓解率为83%，82%的缓解者达到 MRD 阴性（流式细胞术）。中位 OS 为17个月，3年 OS 率为40%。首次挽救治疗的患者结局最佳，中位 OS 为31个月，3年 OS 率为49%。在界标分析中，接受后续异基因 HSCT 无获益（两组的3年 OS 均为54%）。在对 INO 减量和分次给药以及添加贝林妥欧单抗后，SOS/VOD 率也降低（2% vs.先前设计的13%；P=0.05）。这些数据证实，使用较低剂量的 INO 可显著缓解SOS/VOD，且不会损害疗效。

mini-hyper-CVD +INO+ 贝林妥欧单抗现在又进一步进行修订，从第1周期开始给予所有药物（图2C）。在最新的设计中，给予未移植患者6个周期的“剂量密集”mini-hyper-CVD+INO+贝林妥欧单抗，随后POMP/贝林妥欧单抗维持治疗。在每个周期中，在第4天开始贝林妥欧单抗治疗（即hyper-CVD 化疗开始后）并持续至每个周期的第21天，随后停药7天，然后开始下一个周期。已有15例R/R ALL 患者接受该方案治疗，所有患者均缓解，92%的患者达到 MRD 阴性（1个周期后为77%）。在一项纳入新诊断和复发/难治性患者的的回顾性分析中也观察到该方案的早期缓解率较高。在新诊断或 MRD 阳性 ALL 患者中，10/11例 (91%) 患者实现 MRD 阴性（10^-6，二代测序），该终点与 ALL 结局更佳相关。剂量密集mini-hyper-CVD、INO和贝林妥欧单抗方案的深度和快速 MRD 阴性反应令人鼓舞，目前也在新诊断B-ALL 老年患者中评价该方案。

INO治疗新诊断ALL的联合方案

老年患者

多项研究也在评价 INO 在新诊断ALL患者中的应用，且多集中于老年患者，老年患者对常规化疗的耐受性较差，历史长期 OS 率仅为20%。探索 INO 作为一线治疗的进行中的研究见表3，INO为基础方案治疗老年 ALL 患者中的可用研究数据见表4。

MD 安德森癌症中心还在新诊断≥60岁 Ph 阴性 B-ALL 患者中研究了上述相同的mini-hyper-CVD +INO 方案。最初52例患者接受治疗，中位年龄为68岁。总缓解率为98%，96%的患者达到 MRD 阴性（流式细胞术）。高缓解率转化为长期生存，3年无进展生存期 (PFS) 和 OS 率分别为49%和56%。与复发性/难治性患者的研究一样，后来对该方案进行了修订，使用较低的分次 INO 剂量（累积剂量2.7mg/m²），加用贝林妥欧单抗并强制进行熊去氧胆酸预防。共80例老年患者接受mini-hyper-CVD+INO±贝林妥欧单抗治疗（#50+接受更新方案治疗）。12例患者 (15%) 复发，5年 PFS 和 OS 率分别为44%和46%。该结局优于单独使用化疗时约20%的历史5年 OS 率。一项倾向评分分析证实，在相似的老年人群中，mini-hyper-CVD +INO+贝林妥欧单抗方案与剂量降低的 hyper-CVAD 相比具有优效性。

尽管与历史预期相比有所改善，但该方案的毒性仍是主要问题。总体而言，35例患者 (44%) 在缓解期死亡（包括9例因MDS或AML、8例因感染和5例因SOS/VOD）。≥70岁患者中缓解期死亡风险更高（占缓解期死亡的85%），导致生存结局呈年龄依赖性（60-64、65-69和≥70岁患者的中位 OS 分别为75个月、47个月和35个月）。由于与化疗相关的特定风险（例如继发性骨髓恶性肿瘤和感染），≥70岁患者现在仅接受 INO 和贝林妥欧单抗治疗，而不接受 mini-hyper-CVD 骨干治疗。Alliance A041703 研究评价了类似方案，≥60岁新诊断 Ph 阴性 B-ALL 患者在第1周期接受1.8 mg/m²分次 INO 诱导治疗，在第2周期接受1.5 mg/m 2分次 INO 诱导治疗，之后贝林妥欧单抗巩固治疗4-5个周期。在接受治疗的33例患者中，总缓解率为96%（INO诱导后为85%），1年 OS 率为84%。还需要更长期的随访来确认缓解持久性。

其他多种INO为基础的一线治疗方案正在新诊断 ALL 的老年人中评价。在 INITIAL-1 研究中，>55岁新诊断的Ph 阴性 B- ALL 患者接受3个周期地塞米松+INO诱导治疗（第1周期为1.8 mg/m²，第2-3周期1.5 mg/m²），之后接受6个周期年龄调整的化疗作为巩固/维持治疗。43例患者接受治疗，中位年龄为64岁。3个周期 INO 诱导治疗后所有患者均达到CR/CRi，71%的患者达到 MRD 阴性（10^-4）。3年无事件生存率 (EFS) 和 OS 率分别为55%和73%，仅有1例非致死性SOS/VOD。EWALL-INO研究也入组相似患者，给予2个周期诱导治疗，包括INO、长春新碱和地塞米松（诱导1）及INO、环磷酰胺和地塞米松（诱导2），随后6个周期的年龄调整巩固治疗，然后 POMP 维持治疗。131例患者接受治疗，2个诱导周期后的 CR/CRi 率为90%，2年 OS 率为54%。

综上所述，INO为基础的一线治疗在老年 B-ALL 患者中安全有效。Alliance A042001建立在 MD 安德森mini-hyper-CVD 和 INO 方案的良好经验基础上，是一项在新诊断老年（≥50岁）B-ALL中评价mini-hyper-CVD 联合 INO对比剂量调整 hyper-CVAD 的随机 II 期研究。目前尚无数据，研究正在进行中。

年轻成人

在新诊断年轻成人 ALL中也正在探索INO 联合方案。MD 安德森开发了 hyper-CVAD联合贝林妥欧单抗的方案，现在已经修订并增加INO。hyper-CVAD+贝林妥欧单抗方案包括4个周期的hyper-CVAD，然后4个周期贝林妥欧单抗，然后是 POMP 和贝林妥欧单抗维持治疗。接受治疗的前38例患者均缓解，97%为 MRD 阴性（流式细胞术），3年无复发生存率 (RFS) 和 OS 率分别高达73%和81%。另外37例患者目前已接受该方案联合INO 治疗（第2、4、6和8周期第1天和第8天给药0.3mg/m²；累积剂量为2.4 mg/m²）。中位随访22个月仅3例复发，2年 RFS 和 OS 率分别为88%和100%。加用 INO 的初始数据令人鼓舞，表明在新诊断 Ph 阴性年轻 B-ALL 患者中常规使用 INO 具有获益。

值得注意的是，Alliance A041501是一项随机研究，也评价了 INO 联合标准化疗治疗新诊断 B-ALL。由于联合治疗方案存在毒性问题，可能与该方案中使用多种肝毒性药物（例如 INO 和门冬酰胺酶）相关，因此研究暂停。该研究的失败强调了需要与 INO 进行合理联合治疗，并避免重叠毒性。

INO在ALL中的其他试验性应用

INO用于MRD阳性患者

在 INO-VATE 研究中，INO与缓解者中63%的 MRD 阴性率相关，并为 INO 治疗 MRD 阳性 B-ALL 的研究提供支持。一项 II 期研究入组26例 MRD 阳性 ALL 患者，并在第1周期第1天和第8天分别接受0.6 mg/m²和0.3 mg/m²剂量的 INO 治疗，以及在2-6周期第1天和第8天接受0.3 mg/m²剂量的 INO 治疗。16例 (62%)患者为Ph 阳性ALL，同时接受了BCR::ABL1 TKI治疗（主要是ponatinib）。MRD（10^-4）阴性缓解率为69%，2年 OS 率为60%。GIMEMA 另一项研究在20例 MRD 阳性 B-ALL 患者中评价了INO。20例患者中的11例 (55%) 达到 MRD 缓解（<10^-4）。这些令人鼓舞的数据支持进一步评价 INO 作为 ALL 的 MRD 驱动治疗，也支持在一线环境中继续评价 INO，以诱导深度MRD阴性缓解。

INO用于Ph+ ALL

INO 在R/R Ph+ ALL 中有效，CR/CRi率为73%，中位 OS 为8.7个月，与 INO-VATE 研究更广泛人群相似。在一项 I/II 期研究中，INO联合bosutinib治疗未携带 T315I 突变的R/R Ph+ ALL 患者。在18例患者（16例 Ph+ ALL 和2例 CML 加速期患者）中，CR/CRi率为83%，其中56%获得完全分子学缓解。中位 OS 为13.5个月，似乎优于 INO 单药治疗。

INO作为移植后维持治疗

一项I 期研究纳入CD22+ ALL和复发高风险患者评估INO作为移植后维持治疗。INO剂量为0.3 mg/m²至0.6 mg/m²，每周期给药一次，最多12个周期。MTD为0.6 mg/m²。18例接受治疗的患者中未观察到 SOS/VOD。中位随访18.1个月，仅观察到2例复发，1年 PFS 和 OS 率分别为89%和94%。该研究表明，低剂量 INO 可以在围移植期安全给药，也有助于预防高危患者复发。

INO与CAR-T细胞治疗排序

在临床实践中，通常是在 CAR-T 细胞治疗前给予INO，作为挽救治疗方案和桥接治疗。然而，关于既往 INO 暴露是否影响 CAR-T疗效的数据不一。一些儿童研究表明，与历史预期相比，既往INO（包括 INO 作为桥接治疗）不影响 tisagenlecleucel 给药后的缓解率或长期结局。但在成人患者的 brexucabtagene autoleucel ZUMA-3 研究中，既往有 INO 暴露的患者的 CR/CRi 率（既往接受过 INO 暴露为59% vs既往未接受过 INO 暴露为77%）和OS（中位 OS 分别为8.8个月和47.0个月）数值较低。未来的研究还需要评价 INO 与其他可用治疗（包括贝林妥欧单抗和 CD19 CAR-T）的最佳排序，以及在 CAR-T前使用 INO 作为桥接治疗。

总结

在过去十年中，INO与贝林妥欧单抗和 CAR-T 细胞共同改善了成人 ALL的结局。虽然已证明 INO 比传统细胞毒化疗在治疗复发性/难治性 B 细胞ALL中更有效，但其最大的潜力在于在一线治疗和挽救治疗中作为联合治疗。INO联合低剂量化疗和贝林妥欧单抗用于复发/难治性 ALL 时，3年 OS 率>50%，即使在未移植患者中也是如此。同样，在新诊断 B 细胞 ALL 患者中，无论是否与化疗、贝林妥欧单抗或两者联用，均观察到 INO 治疗后非常好的结果。在这些研究过程中，也对 INO 剂量进行了修改，有研究表明，较低的分次 INO 剂量可能非常有效，也可降低 SOS/VOD 风险。研究也在持续扩展 INO 的潜在应用，包括用于 MRD 阳性患者、联合BCR::ABL1酪氨酸激酶抑制剂，以及低剂量作为移植后维持治疗。其中许多进行中的研究也探索了 INO 的替代给药策略。新的转化研究也在探索INO的耐药机制，可能有助于为未来合理的药物组合提供信息。FDA于2017年批准INO，该里程碑为这些重要研究铺平道路，但这只是INO临床开发的一小步。INOVATE研究之后几年的研究强调了肿瘤学的一个真理：药物的获批，通常只是其真正临床开发和创新的开始。

参考文献

Short, N.J., Jabbour, E., Jain, N. et al. Inotuzumab ozogamicin for the treatment of adult acute lymphoblastic leukemia: past progress, current research and future directions. J Hematol Oncol 17, 32 (2024). https://doi.org/10.1186/s13045-024-01552-7