GENOME BIOLOGY：解剖自闭症相关的16p11.2轨迹揭示vault蛋白在男性中的特异性作用

自闭症谱系障碍（ASD）是一组复杂的神经发育疾病，其特征是受限/重复的行为和社会沟通缺陷。受影响的儿童通常在24个月后表现出自闭症行为。众所周知，自闭症有性别偏见，每个女性诊断出两到四名男性（在中审查）。男性在自闭症中占主导地位有两种主要理论。

1997年首次提出的极端男性大脑理论与ASD可能是男性大脑和男性典型特征的极端表现有关，这可能导致男性确定偏见。女性保护理论强调，女性大脑能够在不感染自闭症的情况下携带比男性大脑更高水平的遗传损伤。除了关于激素对人类神经干细胞的影响的研究外，潜在的性别特异性生物学在很大程度上仍然未知。

人类16p11.2位点容易被600kb缺失（OMIM#611913），这是已知自闭症最常见的病因之一，男女比例约为两个。这种16p11.2缺失通常出现，部分与大脑尺寸异常和其他结构缺陷有关，包括仅限于男性携带者的皮层厚度减少。整个16p11.2轨迹的几个删除鼠标模型也显示皮层区域减少。该领域的主要挑战之一是破译映射到该区域的30个蛋白质编码基因中的哪一个是神经解剖学表型（NAP）的基础，以及它们如何相互作用导致ASD。

为了评估16p11.2位点内每个基因的贡献，斑马鱼模型中系统形态游离的击倒方法将KCTD13（包含13的钾通道四聚体域）确定为大脑大小的主要驱动因素。然而，小鼠模型的研究没有证实这种关联。有趣的是，在间隔内编码100kDa主要金库蛋白的MVP被发现通过KCTD13的顺式遗传表位来修改NAP，并与Kctd13和Mapk3一起对小鼠的颅面测量具有协同效应。

1986年由Leonard H.描述。罗马，金库是许多真核细胞中最大的核糖核蛋白细胞器，是核糖体大小的三倍。MVP是拱顶细胞器的主要组成部分，足以赋予拱顶空心桶状形状。Tanaka等人以3.5Å分辨率解决了老鼠拱顶的结构，作为由78个相同的MVP组成的粒子。MVP在细胞中的任何给定时间都不可见为游离单体，而是只显示为库粒子。MVP/vault在大鼠神经元的细胞质、神经元和生长锥体中表达。

尽管30多年前发现了拱顶细胞器的功能在很大程度上仍然难以捉摸。在体内，MVP/拱顶与单眼剥夺小鼠模型中的皮质可塑性相关。在体外，拱顶细胞器与微管结合，MVP通过表皮生长因子信号与ERK相互作用，并与极光-A相关联，通过调节ERK信号增强突触的形成和活动。有趣的是，MVP已被人类癌细胞中的类固醇激素受体沉淀和定位，并参与细胞贩运，以调节由性类固醇激素诱导的Src依赖性ERK信号转导。

2023年11月15日发表在GENOME BIOLOGY的文章，研究人员开始以无偏见和系统的方式评估男性和女性16p11.2区间的每个基因的神经解剖学影响，使用小鼠杂合突变体来告知这个自闭症相关位点的性别特异性遗传结构。研究人员利用小鼠遗传研究和对大脑神经解剖学表型的系统评估，确定30个基因中的哪一个导致自闭症相关16p11.2位点的大脑缺陷。

研究结果显示，映射到这个区域的多个基因相互作用来调节大脑解剖学，雌性小鼠表现出的大脑神经解剖学表型要少得多。在雄性小鼠中，在与神经解剖学缺陷相关的13个基因（Mvp、Ppp4c、Zg16、Taok2、Slx1b、Maz、Fam57b、Bola2、Tbx6、Qprt、Spn、Hirip3和Doc2a）中，Mvp是与大脑、皮层、海马体、心室和胼胼胝体大小相关的表型相关联的首要驱动因素。

小鼠神经解剖学研究，用于识别16p11.2自闭症相关位点的NAP基因

拱顶细胞器的主要蛋白质（MVP）是真核细胞中发现的一种保守蛋白质，但其功能尚不清楚。研究人员发现MVP表达对边缘系统高度特异，并表明Mvp调节产后特别是男性的神经元形态。研究人员还重述了之前报道的遗传相互作用，并表明Mvp+/−;Mapk3+/−小鼠表现出行为缺陷，特别是在提升加迷宫和开放领域范式中检测到的焦虑样特征减少。

综上所述，本文使用超标准化的组织学方法对小鼠的20个单独删除基因进行了表征，并发现16p11.2位点有不止一个基因在大脑形态发生中发挥作用。Mvp基因是基于受影响的神经解剖学参数数量的顶级驱动因素之一，与较小的神经元大小相关，但与细胞计数无关。

有趣的是，雌性小鼠受基因座基因失活的影响较小，这可能是为什么16p11.2位点的自闭症等神经发育障碍主要影响男孩，雌性Mvp+/−和Mvp−/−小鼠没有表现出相关的表型。研究人员还确认了MVP在体内ERK1信号通路中的含义，并将MVP定义为男性特异性神经发育障碍的新候选基因。

原始出处

Kretz, P.F., Wagner, C., Mikhaleva, A. et al. Dissecting the autism-associated 16p11.2 locus identifies multiple drivers in neuroanatomical phenotypes and unveils a male-specific role for the major vault protein. Genome Biol 24, 261 (2023). https://doi.org/10.1186/s13059-023-03092-8