绘真约大咖 | 张鹏教授：小细胞肺癌也要做NGS检测及液体活检，为治疗带来更多可能！

小细胞肺癌（SCLC）是一种侵袭性极高、异质性很强的肺神经内分泌肿瘤，约占肺癌所有病理类型的 15%-20％。多数SCLC患者确诊时已是广泛期，对于广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）患者治疗选择十分有限，既往化疗是一线治疗ES-SCLC的标准方案，但患者中位生存期仅为 8-10 个月，5 年生存率仅为 1%-2%，难以令人满意。

针对多基因检测和液体活检在小细胞肺癌中的意义，小编整理了几个问题：1.小细胞肺癌的诊断和治疗现状如何？2.指南推荐小细胞肺癌应进行哪些基因检测？3.指南推荐复合型小细胞肺癌应进行哪些基因检测？4.小细胞肺癌检测循环肿瘤细胞有哪些临床意义？5.ctDNA动态监测可预测SCLC患者的治疗疗效吗？

绘真：1.小细胞肺癌的诊断和治疗现状如何？

张鹏教授：

肺癌主要分为两种组织学类型：非小细胞肺癌（NSCLC）和小细胞肺癌（SCLC）。其中，NSCLC约占 85%，SCLC约占 15%。SCLC是一种侵袭性肿瘤，全球每年约有 25 万例新发病例，其特征是快速增殖、早期极易发生远处转移和预后不良。吸烟是导致SCLC的主要危险因素，有超过 95% 的SCLC病例和吸烟有关。早期发现是延长SCLC患者生存期的有效方法，但目前尚无专门针对SCLC筛查的临床试验，多为肺癌高危人群的筛查试验，大多数患者诊断时表现为转移性疾病，限制了治愈性治疗的可能性。虽然SCLC对化疗和放疗有初始反应，但经常出现治疗耐药，导致 5 年总生存率仅为 10%。随着医学和技术的进步，在广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）的一线治疗中，将PD-1/PD-L1抑制剂加入化疗，使患者的OS得到了延长。对于局限期SCLC（LS-SCLC）患者，局部治疗通常推荐同步放化疗。因此，对于SCLC患者，亟需探索预测治疗反应的潜在生物标志物，制定个体化治疗策略。

绘真：2.指南推荐小细胞肺癌应进行哪些基因检测？

张鹏教授：

免疫治疗在SCLC中已经取得了一定的疗效。CSCO指南关于 6 个月内复发的SCLC的二线治疗，推荐采用NGS检测肿瘤突变负荷（TMB），可预测免疫检查点抑制剂的疗效。I/II期CheckMate032研究证明，纳武利尤单抗+伊匹木单抗治疗高TMB患者有效率高达 46.2%，1 年PFS率为 30.0%，显著优于低、中TMB亚组。而其它预测免疫治疗的生物标志物，如MSI和PD-L1表达检测，指南并未推荐，目前仍处于临床探索中。《肿瘤突变负荷检测及临床应用中国专家共识（2020年版）》指出，WES是进行TMB检测的“金标准”，采用靶向测序Panel进行TMB评估时，建议与WES评估的TMB进行一致性评价。靶向测序Panel覆盖范围原则上不应＜1.0 Mb。CSCO指南还提到替莫唑胺在复发性SCLC中有一定的疗效，脑转移、MGMT基因甲基化阳性患者可能疗效更好。此外，针对混有NSCLC成分的复合型SCLC，指南推荐不吸烟的广泛期患者进行分子检测，以协助明确诊断和评估潜在的靶向治疗方案。

绘真：3.指南推荐复合型小细胞肺癌应进行哪些基因检测？

张鹏教授：

复合型小细胞肺癌（C-SCLC）占所有SCLC的 5%-20%，作为SCLC的一种特殊类型，其起源和生物学特征仍不清楚，最常见的混合病理类型是大细胞癌、鳞状细胞癌和腺癌，其预后较纯小细胞肺癌（P-SCLC）更差。据报道EGFR突变在P-SCLC中的发生率约为 4%，而在C-SCLC可达到 15%-20%，多发生在无或有轻度吸烟史且混有腺癌成分的C-SCLC。目前已经报道多例携带EGFR突变、混杂腺癌成分的C-SCLC，接受EGFR TKI治疗有效的案例，这提示靶向治疗可能在这类C-SCLC的治疗中具有潜在获益性，对于合并腺癌成分的C-SCLC，进行基因检测和重复活检或许可作为实现C-SCLC个体化治疗的策略。此外SCLC多存在基因组和染色体高度不稳定性，造成突变频率增加，理论上可能对免疫治疗更敏感。据报道C-SCLC中同样存在TP53、RB1、PTEN等大量高频突变，且病例报道显示合并鳞癌成分的C-SCLC对免疫治疗有一定疗效。因此，CSCO指南针对合并非鳞非小细胞肺癌成分的C-SCLC，建议进行基因检测，伴有驱动基因突变者，可考虑联合靶向治疗；合并鳞癌成分的C-SCLC可考虑联合免疫治疗；另外C-SCLC治疗耐药后鼓励重复活检。

绘真：4.小细胞肺癌检测循环肿瘤细胞有哪些临床意义？

张鹏教授：

SCLC是恶性程度最高的一种肺癌类型，具有进展快、早期转移和复发的特点。近年来，循环肿瘤细胞（CTC）在肿瘤侵袭、转移、复发和预后中发挥着重要的作用。CTC是指从肿瘤病灶脱落并且进入外周血液循环的肿瘤细胞，在肿瘤转移过程中发挥重要的作用。《循环肿瘤细胞临床应用与实验室检测专家共识》指出，CTC计数可用于乳腺癌、前列腺癌、结直肠癌、肝癌等实体肿瘤的疗效评价和预后评估，追踪手术前后或综合治疗过程中CTC的动态变化可为肿瘤疗效评价和预后评估提供实时监测信息。CSCO指南指出，CTC作为一种代表原发肿瘤的“液态活检标本”，可实时地、动态地、无创性地对SCLC患者病情进行监测。研究证实SCLC细胞分裂周期短、增殖快，易进入血液循环继而发生远处转移，CTC在SCLC人群中检出率为 67%-86%，检测CTC有助于正确判断疾病临床分期，以便选择合适的治疗方案、指导SCLC患者的个体化治疗、监测肿瘤复发与转移、判定治疗疗效和预测预后生存，同时也是分析耐药分子机制和解决肿瘤异质性的一种手段。

绘真：5.ctDNA动态监测可预测SCLC患者的治疗疗效吗？

张鹏教授：

ctDNA是由肿瘤细胞主动分泌或肿瘤细胞在凋亡或坏死过程中释放入循环系统的DNA片段。ctDNA在肿瘤领域的应用场景包括：早期筛查与早期诊断、预后判断、检测微小残留病灶、伴随诊断、疗效评测以及复发转移监测等，这些应用的证据级别各不相同。目前，针对ES-SCLC，免疫联合化疗是其首选的一线治疗方案，但患者不可避免地会出现耐药，且多数患者在胸部检测到可测量的病灶之前就出现了耐药。而ctDNA检测因其无创、可反复取材等优势，可提示SCLC患者对系统治疗的早期反应，监测治疗期间肿瘤负荷的变化，最后及时干预并改善患者预后。一项发表在CLINICAL CANCER RESEARCH（CCR）期刊上的研究表明，ctDNA分析为SCLC患者提供了一种精确、快速的方法来评估治疗的疗效和远期临床结局，比传统影像学检测更加早期精确的评估肿瘤的生长或缩小，可用于肿瘤治疗效果的追踪，及时制定最佳治疗方案使患者获益，对SCLC患者的管理具有重要意义。