病例分享：改善胰岛功能、减重是肥胖合并2型糖尿病的重要治疗目标！
2018-05-22 阿拉蕾 贾晓凡 中国医学论坛报
患者，男性，42岁。2016年3月，患者因“口干、多饮、多尿、多食8年，双眼视物模糊半年，加重4天”入院。患者于8年前明确诊断为2型糖尿病，不规律用药，二甲双胍 500 mg tid +地特胰岛素 16 u QN。
病例提供者：北京医院内分泌科 贾晓凡
简要病史
1、患者，男性，42岁。
近半年，患者出现视物模糊，未重视。4天前患者自觉视物模糊加重，就诊查空腹血糖（FPG）：16.1 mmol/L，入院就诊。
3、既往史：脂肪肝病史10年，未治疗。饮酒史10年，每周2-3次，每次啤酒500-1500 ml，未戒酒。无吸烟史。有糖尿病家族史。
查体
BP：143/85 mmHg，身高：170 cm，体重：110 kg，BMI：38.1 kg/m2，腰围：110 cm，心肺腹（-）。
辅助检查
1、（尿常规）尿糖：≥56 mmol/L，尿蛋白：微量，尿酮体：微量。
2、（生化）ALT：58 U/L，AST：46 U/L，Cr：78 umol/L，eGFR：107.5 ml/min/1.73 m2。HbA1c：11.3%。
3、（血脂）TC： 4.7 mmol/L，TG： 3.1 mmol/L，HDL-C：0.87 mmol/L，LDL-C： 2.44 mmol/L。
4、馒头餐试验：
5、糖尿病并发症方面：
8小时微量白蛋白排泄率：37 μg/min。
肌电图：所查神经NCV减慢，波幅低，符合周围神经病变。
眼科检查：左眼糖尿病视网膜病变非增殖期重度，右眼糖尿病视网膜病变非增殖期轻度。
颈动脉超声、下肢动脉超声：颈动脉内中膜增厚，未见斑块。
6、合并症：高血压病，目前服用氯沙坦钾 100 mg qd；肥胖症，进行营养评估，饮食和运动指导。
1、2型糖尿病，糖尿病视网膜病变非增殖期，糖尿病周围神经病变，糖尿病肾病G1A2期；2、高血压病1级，很高危；3、血脂异常；4、脂肪肝；5、肥胖症。
就诊主要问题
血糖控制不佳，糖尿病微血管并发症突出。
体重肥胖，胰岛素治疗进一步增加体重。
依从性差，长期不规律治疗。
治疗目标
1、控制血糖达标，HbA1c＜7%，避免糖尿病并发症进一步加重。
2、治疗方案尽量选择不增加体重的方案，配合饮食及运动有效减重。
降糖治疗方案
饮食控制，增加运动，减轻体重，加强糖尿病宣教。住院期间给予胰岛素强化治疗，门冬胰岛素 8 u-6 u-6 u三餐前，地特胰岛素逐渐加量至 28 u QN，二甲双胍 1 g bid。
血糖控制逐渐稳定，胰岛素减量，停用门冬胰岛素，加用西格列汀 100 mg Qd。出院时方案：二甲双胍 1 g bid，地特胰岛素 18 u QN，西格列汀 100 mg Qd。
治疗后1个月复诊，自我血糖监测（SMBG） FBS：6.1-7.0 mmol/L，PBS：6.3-9.1 mmol/L，体重下降5 kg， 治疗方案不变。
治疗后3个月复诊，（SMBG）FBS：5.5-7.0 mmol/L，PBS：6.5-8.9 mmol/L，体重较1个月时下降6 kg，复查HbA1c：6.8%。治疗建议：可逐渐减少地特胰岛素的剂量，其余药物不变，继续减重治疗。
近期复诊，（SMBG）FBS：5.5-6.5 mmol/L，PBS：7.1-9.3 mmol/L。目前治疗方案：二甲双胍 1 g bid，西格列汀 100 mg Qd。
体格检查显示，BP：128/75 mmHg，身高：170 cm，体重：90 kg，BMI：31.1 kg/m2，腰围：95 cm，心肺腹（-）。体重较前下降20 kg，复查HbA1c为6.5%。
馒头餐试验动态变化情况
（复查生化）ALT：35 U/L，AST：31 U/L，TC：4.5 mmol/L，TG：1.9 mmol/L，HDL-C：0.91 mmol/L，LDL-C：2.38 mmol/L。8小时微量白蛋白排泄率：22 μg/min。治疗建议：药物治疗方案不变，继续减重治疗。
用药体会
1、胰岛素剂量增加，会出现体重增加以及低血糖发生增加的问题。
2017年，一项观察性注册研究分析了中国8个区域9002例因口服降糖药物控制不佳，后启用胰岛素治疗的2型糖尿病患者，并记录基线情况、治疗后3个月、6个月后低血糖及严重不良事件的发生情况。结果显示，治疗后6个月低血糖的发生与胰岛素剂量相关。
2、DPP-4抑制剂+二甲双胍作用机制互补，协同增效，覆盖糖尿病的3个核心病理机制：β细胞功能缺陷，胰岛素抵抗，肝糖输出增加。
3、DPP-4抑制剂不增加低血糖的发生，对体重的影响为中性，其用药安全性受到指南的认可。
4、2012年，韩国CSI研究显示，治疗24周后，DPP-4抑制剂（西格列汀）联合胰岛素降低HbA1c的效果优于胰岛素增量25%。
参考文献：Diabetes, Obesity and Metabolism 14: 795–802, 2012.
目前，西格列汀联合胰岛素适应症获批，与胰岛素联用可以减少胰岛素剂量，同时减少低血糖的发生，减少胰岛素剂量可以更好的控制患者体重。
4、2012年，Accili等提出β细胞去分化才是导致β细胞功能衰竭的主要机制，结果发表在《Cell》杂志。
DPP-4抑制剂可能通过对SDF-1和GLP-1的调节，干预β细胞的凋亡和去分化，促使去分化的β细胞重新分化成为能分泌胰岛素的β细胞，成为2型糖尿病干预的靶点。
参考文献：Habener JF, et al. Islets. 2012; 4(3): 188-198.
既往基础研究显示，DPP-4抑制剂（西格列汀）能使糖尿病小鼠胰岛形态恢复正常，β细胞比例恢复至接近正常水平，并有效减少α细胞比例。
图片来源于：Mu J, et al. Eur J Pharmacol. 2009; 623: 148-154.
总结
1、西格列汀一日一次，用药方便，不增加体重。
2、西格列汀与二甲双胍联用机制互补，全面控制血糖。
3、西格列汀可以改善胰岛功能。
4、西格列汀有良好的心血管安全性。
专家点评
王晓霞 副主任医师
北京医院内分泌科
医学博士，中华医学会糖尿病分会再生医学学组委员，中华医学会内分泌分会甲状腺学组委员，中国医师协会内分泌学分会青年委员，医促会甲状腺疾病分会委员，医促会中老年医疗保健分会委员，北京中西医结合学会临床营养治疗分会委员。
该患者只有8年的糖尿病病程，却已并发多种糖尿病微血管并发症，可见平时血糖控制较差，治疗不规律。此外，重度肥胖（BMI：38.1 kg/m2），增加了该患者的治疗难度。
住院期间，给与患者门冬+地特的胰岛素强化治疗方案，虽然使血糖得到控制，但每天48 u的胰岛素用量，有进一步增加体重的风险。
考虑到这一点，经治医生选择了停用白天门冬胰岛素，改为西格列汀+二甲双胍的联合用药方案，并逐步停用了睡前地特胰岛素。结果是令人欣喜的，不仅达到了良好的血糖控制，体重大幅下降，同时胰岛功能也得到一定恢复。
“西胍”组合，降糖机制互补，并可有效降低体重，并改善胰岛素敏感性，是肥胖合并2型糖尿病患者的理想用药方案。
作者：阿拉蕾 贾晓凡
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好病例讨论.谢谢分享!
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