暨南大学《自然·通讯》：SLC1A5驱动的谷氨酰胺代谢——维持血管平滑肌细胞稳态，预防主动脉瘤与夹层

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背景介绍

主动脉瘤和夹层（AAD）是致死率极高的心血管急症，目前除血管紧张素II受体阻断剂外，缺乏有效的预防药物。AAD的核心病理特征之一是血管平滑肌细胞（VSMC）从收缩表型向合成表型转换，伴随炎症反应、细胞外基质降解和主动脉壁结构破坏。近年研究发现，氨基酸代谢异常（尤其是谷氨酰胺）在心血管疾病中发挥重要作用，但谷氨酰胺转运及其在AAD中的具体机制尚不明确。

研究思路

为探索谷氨酰胺代谢在AAD中的作用，暨南大学刘志平教授、中国科学技术大学徐索文教授、暨南大学附属第一医院He Ke教授及广东医科大学王娇娇团队王娇娇教授联合团队首先检测了AAD患者和血管紧张素II（Ang II）诱导的AAD小鼠血浆，发现谷氨酰胺水平显著降低。通过RNA测序和单细胞测序分析，他们发现谷氨酰胺转运蛋白SLC1A5在AAD的VSMCs中表达显著下调，且SLC1A5主要富集于VSMCs。进一步构建VSMC特异性Slc1a5敲除小鼠（Slc1a5iAVSMC）和全身敲除小鼠（Slc1a5KO），发现SLC1A5缺失加剧了Ang II或BAPN/Ang II诱导的AAD形成，表现为主动脉直径增大、弹性纤维降解、胶原沉积增加及生存率下降。机制上，SLC1A5通过摄取谷氨酰胺，促进谷氨酰胺代谢中间产物乙酰辅酶A（Acetyl-CoA）的生成，进而增强组蛋白H3第9位和第27位赖氨酸的乙酰化（H3K9ac/H3K27ac），维持VSMC收缩表型相关基因（Acta2、Cnn1、Tagln）的转录；同时，SLC1A5驱动的谷氨酰胺代谢促进STAT3乙酰化，使其线粒体转位，抑制STAT3磷酸化和核转位，从而减轻VSMC炎症反应（降低MMP2/3/9、IL-6、TNF-α表达）。最后，通过腺相关病毒（AAV9）介导的VSMC特异性Slc1a5过表达，可显著减轻Ang II诱导的AAD形成，降低AAD发生率和死亡率，恢复收缩蛋白和弹性蛋白表达，减少MMP活性和巨噬细胞浸润。相关内容以SLC1A5 prevents aortic aneurysm and disp by glutaminolytic-epigenetic orchestration of vascular smooth muscle cell homeostasis为题，发表在Nature Communications！

图片解析

图1：AAD患者和Ang II诱导的AAD小鼠血浆谷氨酰胺水平降低；RNA-seq和公共数据集分析显示谷氨酰胺转运蛋白SLC1A5在AAD中显著下调。

图2：单细胞测序显示SLC1A5主要富集于VSMCs；免疫荧光证实人及小鼠AAD主动脉中膜VSMCs的SLC1A5表达显著减少；IL-1β处理下调VSMCs中SLC1A5表达。

图3：全身及VSMC特异性Slc1a5敲除加剧PCSK9/Ang II诱导的AAD，表现为主动脉直径增大、弹性纤维降解、胶原沉积增加。

图4：在BAPN/Ang II诱导的AAD模型中，VSMC特异性Slc1a5敲除同样加重AAD，降低生存率，增加主动脉各段直径。

图5：SLC1A5缺失导致VSMC收缩蛋白（α-SMA、Calponin 1、SM22α）和弹性蛋白表达下降；过表达SLC1A5则恢复收缩表型。

图6：SLC1A5通过促进谷氨酰胺代谢生成Acetyl-CoA，增强H3K9ac和H3K27ac，进而促进收缩基因转录；CUT&Tag和ChIP-qPCR证实SLC1A5调控H3K9ac在收缩基因启动子的富集。

图7：SLC1A5抑制VSMC炎症反应，降低MMP2/3/9和炎症因子；机制上SLC1A5促进STAT3乙酰化及线粒体转位，抑制STAT3磷酸化和核转位，减少STAT3与炎症基因启动子结合。

图8：AAV9介导的VSMC特异性Slc1a5过表达显著减轻Ang II诱导的AAD，恢复收缩蛋白和弹性蛋白，抑制MMP活性和巨噬细胞浸润。

图9：机制总结图：SLC1A5缺乏导致Acetyl-CoA减少，H3K9/27ac降低，收缩基因沉默；同时STAT3乙酰化减少，促进其核转位和炎症基因激活，最终促进AAD。

结论

本研究首次揭示谷氨酰胺转运蛋白SLC1A5在AAD中的保护作用。SLC1A5通过谷氨酰胺代谢驱动的表观遗传修饰（组蛋白乙酰化）维持VSMC收缩表型，并通过STAT3乙酰化抑制炎症反应。VSMC特异性SLC1A5过表达可有效减轻实验性AAD。该发现为AAD的预防和治疗提供了全新的代谢靶点。

原文链接：

https://doi.org/10.1038/s41467-026-71856-4