Oncotarget：PTPRO介导的自噬可以阻止脂肪肝和肝细胞癌发生

2015-04-07 沐晴译 MedSci原创

以往研究表明细胞自噬在非酒精性脂肪肝（NASH）和肝细胞癌（HCC）的进展中起非常重要的作用。蛋白酪氨酸磷酸酶受体O （PTPRO）是最近发现的肿瘤抑制因子，但是关于它在NASH的研究很少。近来有研究，证明PTPRO介导的细胞自噬与胰岛素抵抗、脂代谢、肝癌发生相关。研究者选取同源的野生型小鼠（对照组）和ptpro−/−小鼠（试验组）作为实验对象，首先使用二乙基亚硝胺造NAS

以往研究表明细胞自噬在非酒精性脂肪肝（NASH）和肝细胞癌（HCC）的进展中起非常重要的作用。蛋白酪氨酸磷酸酶受体O （PTPRO）是最近发现的肿瘤抑制因子，但是关于它在NASH的研究很少。近来有研究，证明PTPRO介导的细胞自噬与胰岛素抵抗、脂代谢、肝癌发生相关。

研究者选取同源的野生型小鼠（对照组）和ptpro−/−小鼠（试验组）作为实验对象，首先使用二乙基亚硝胺造NASH小鼠模型，然后分别给予两组小鼠高脂饮食16周。结果显示，与野生型小鼠相比，ptpro−/−小鼠出现了严重的肝损伤、胰岛素抵抗、肝脂肪变性及自噬缺陷。同时，PTPRO基因敲出也促进了脂质生成目标基因的表达，减少了β氧化途径相关基因的活性。此外，发现ptpro−/−小鼠中，AKT的激活增加，胞浆中p53积聚增多，这两种变化一起抑制细胞自噬。有趣地是，由于PTPRO基因敲出，与AKT激活相关的高胰岛素血症在高脂饮食的小鼠中进一步加重了。AKT的激活诱导MDMX/MDM2杂合物的稳定性，从而促进p53在胞浆中积聚。抑制AKT可以修复自噬和肝细胞中p53的积聚，这表明AKT作用于p53的上游基因。由于ptpro−/− 小鼠存在高胰岛素血症和自噬缺陷，高脂饮食可能加重其肝脂肪变性。重要的是，脂肪肝的肝细胞胞浆中PTPRO的表达明显减少与p53积聚增加有关。

最后，研究者认为其之前的研究已经证明与癌旁组织相比，肝细胞癌中PTPRO 的水平显著降低了，而小鼠实验进一步证明，与正常脂质饮食相比，高脂饮食抑制PTPRO的表达，PTPRO 可能通过PI3K/Akt/MDM4/MDM2/P53途径影响肝细胞自噬，进而调节胰岛素和脂质代谢。

原始出处：

Zhang W1, Hou J1, Wang X1, Jiang R1, Yin Y1, Ji J1, Deng L1,2, Huang X2, Wang K1, Sun B1.PTPRO-mediated autophagy prevents hepatosteatosis and tumorigenesis.Oncotarget. 2015 Mar 20. [Epub ahead of print]

作者：沐晴译

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