Circ Res：内皮 DHFR 的靶向治疗肺动脉高压

研究背景：

肺动脉高压（PH）是一种影响肺血管系统的进行性疾病，其特征在于肺血管的重塑和平均肺动脉压的升高，导致右心衰竭。PH的发病机制复杂，与内皮一氧化氮合酶（eNOS）以及关键的合成酶GTP环化酶1有关。然而，迄今为止，对于PH的详细机制和治疗策略的研究仍然相对匮乏，尤其是缺乏一个可靠的小鼠模型来模拟人类PH的病理过程。

研究方法：

在本研究中，研究人员通过直接针对内皮向eNOS进行靶向，使用DAHP作为GTP环化酶1的抑制剂，成功诱导了小鼠中类似人类PH的表型。DAHP的作用机制主要是通过降低eNOS辅因子四氢生物蝶呤的合成，从而影响一氧化氮的生成。此外，研究团队还设计了内皮特异性脱氢叶酸还原酶（DHFR）转基因小鼠，这些小鼠在接受DAHP处理或低氧处理时表现出对PH病理和分子特征的完全保护。

研究结果：

该研究揭示了DAHP处理后小鼠出现的PH表型的多个关键特征。其中包括肺动脉压的升高、右心室收缩压的增加以及右心室与左心室和间隔的比例的增加。组织学和分子水平上观察到的变化包括肺小动脉广泛的重塑，中膜厚度和外周胶原沉积的增加，以及增加的增殖细胞核抗原（PCNA）和α-肌动蛋白的表达。此外，产生的超氧化物水平增加，四氢生物蝶呤和一氧化氮的生物可用性减少，形成了一系列类似人类PH的血管病变。

值得注意的是，通过在小鼠中过表达DHFR或使用pCMV-DHFR质粒进行转染，研究团队成功地逆转了DAHP处理引起的PH表型。此外，敲除DHFR基因的小鼠在基线条件下表现出自发性PH，而在低氧条件下未出现额外的恶化，从而表明DHFR缺陷在PH的发病过程中起到内在作用。通过RNA测序实验，研究人员发现DAHP模型与人类PH患者的基因调控谱存在显著相似性。

研究结论：

总体而言，这项研究成功地建立了一种新型的人类PH小鼠模型，填补了该领域长期以来的空白。这一模型不仅为深入探讨PH的发病机制提供了工具，还为未来的翻译研究奠定了基础。研究结果表明，针对内皮DHFR缺陷可能是一种新颖而强大的治疗PH的策略。这为开发新的治疗方法和药物提供了有力的理论支持，为改善PH患者的生活质量和寿命提供了新的希望。

原始出处：

Murugesan P, Zhang Y, Huang Y, Chengong Zong N, Youn JY, Chen W, Wang C, Loscalzo J, Cai H. Reversal of Pulmonary Hypertension in a Human-Like Model: Therapeutic Targeting of Endothelial DHFR. Circ Res. 2024 Feb 1. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.123.323090. Epub ahead of print. PMID: 38299369.