二十年磨一剑:这项研究颠覆了长期以来关于染色体端粒和癌症的理论?

2023-04-04 生物世界 生物世界

这项研究表明,短端粒综合征患者易患鳞状癌的原因并不是因为染色体不稳定性,而是由于T细胞免疫缺陷。这可能颠覆了长期以来短端粒与染色体不稳定性的关联,有助于解释短端粒与癌症风险之间的相互矛盾的研究。

众所周知,真核生物细胞的每条染色体末端都包含着一种被称为端粒(Telomere)的结构,它是一段 TTAGGG 高度重复系列与蛋白质组成的复合体。端粒的存在有两个作用:一是保护染色体上的基因编码区并防止它们被破坏。二是作为一个生命时钟,控制着细胞可以分裂的次数。

健康细胞每分裂一次,其端粒就会缩短一点,一旦端粒缩短到一定程度,细胞就会进入衰老状态并死亡。端粒长度的异常缩短会导致严重的疾病,例如短端粒综合征会导致过早衰老甚至死亡,例如,他们的头发在年轻时就会变白,更早出现肺纤维化等疾病。

几十年来,对动物模型和细胞的一些研究将短端粒与染色体不稳定性联系起来,而染色体不稳定性是癌细胞的共同特征。

2023年4月2日,约翰·霍普金斯大学的研究人员在 Cancer Cell 期刊发表了题为:T cell immune deficiency rather than chromosome instability predisposes patients with short telomere syndromes to squamous cancers 的研究论文。

研究团队对226名因短端粒综合征(Short Telomere Syndrome,STS)引起的早衰症的患者进行了长达20年的跟踪研究。结果显示,这些短端粒综合征患者仅倾向于患头颈部、肛门或皮肤的鳞状细胞癌,这些癌症与免疫缺陷有关,而且全基因组测序显示他们的染色体不稳定性没有增加。

这项研究表明,短端粒综合征患者易患鳞状癌的原因并不是因为染色体不稳定性,而是由于T细胞免疫缺陷。这可能颠覆了长期以来短端粒与染色体不稳定性的关联,有助于解释短端粒与癌症风险之间的相互矛盾的研究。这项研究有也有助于指导短端粒综合征患者的治疗和癌症筛查

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在这项研究中,研究团队跟踪了2003-2022年间在约翰·霍普金斯医院和美国其他医院发现和诊断的226名短端粒综合征患者,其中男性超过一半,到研究结束时,他们平均年龄为50岁。

在20年的时间里,基于大数据分析,这些人应该经历大约19种最常见的癌症,这些癌症主要与衰老有关,包括肺癌结直肠癌胰腺癌、肾癌、膀胱癌和子宫癌等实体瘤。

但实际上,在这20年时间里,这226名短端粒综合征患者中有35人(15.48%)患上了癌症,几乎都是在成年期确诊。其中有21人患上的血液类癌症,要么是骨髓增生异常综合征,要么是急性髓系白血病,这两种疾病长期以来都与短端粒综合征有关。其余14人患上的是实体瘤,基本都是鳞状癌,包括包括口腔、肛门和皮肤的鳞状细胞癌,这些癌症通常与免疫系统缺陷有关。

Mary Armanios 教授表示,如果短端粒导致染色体基因组不稳定,那么这些人的癌症发病率不应该这么低。此外,患上实体瘤的14人中有13人是男性,短端粒的男性倾向于发生这些实体瘤的原因值得进一步研究。

研究人员对他们患上的8种鳞状癌进行了全基因组测序,以寻找染色体不稳定性,但并未发现染色体融合或交换,而这是染色体不稳定性的主要特征。也就是说,事实上,与没有短端粒综合征的人相比,这些癌症似乎具有较少的染色体不稳定性。

进一步观察这14名鳞状癌患者的免疫系统,其中12名患者的T细胞水平比人类中位数范围低几个标准差。

研究团队对一组经过基因工程改造的端粒较短的小鼠进行了实验,发现这些短端粒小鼠体内的抗癌免疫细胞数量较低,与短端粒的人类体内的水平相似。短端粒小鼠不能长期抵抗植入的癌细胞,也不能有效地将T细胞募集到肿瘤部位。

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研究团队表示,这些实验数据表明,短端粒的人可能患常见癌症的概率较低,短端粒可能不会破坏人们染色体基因组稳定性,但在极少数情况下,它会影响T细胞功能,从而影响自身免疫系统长期对抗癌症。这一发现将有助于医生针对短端粒的高危人群进行癌症筛查,并避免让他们接触过量免疫抑制药物,这些药物会增加他们癌症患病风险。

论文链接:

https://www.cell.com/cancer-cell/fulltext/S1535-6108(23)00078-8

作者:生物世界



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