综述|垂体神经内分泌肿瘤发生神经精神障碍研究进展

摘 要 垂体神经内分泌肿瘤（pituitary neuroendocrine tumor，PitNET）是一类临床常见的颅内肿瘤，与神经精神障碍之间存在密切联系，PitNET患者常表现出抑郁、焦虑、认知功能障碍等神经精神症状，这些症状可能与激素分泌紊乱有关。经蝶窦手术切除是PitNET目前最常用的治疗方法，可改善患者的神经精神障碍；然而，用于治疗泌乳素（prolactin，PRL）瘤和生长激素（growth hormone，GH）腺瘤的多巴胺激动剂（dopamine agonists，DAs）可能引起或加重其神经精神症状；放射治疗则根据不同的放射剂量和辐射区域产生不同的结果。临床医生应注重筛查PitNET患者并发神经精神障碍并给予及时干预，如因DAs治疗引起相关症状可根据具体情况以减量/停药并密切随访。

关键词 

垂体神经内分泌肿瘤；神经精神障碍；认知障碍；抑郁症；多巴胺激动剂

垂体腺瘤（pituitary adenomas, PAs）在2022年第5版世界卫生组织神经内分泌肿瘤分类中被称为垂体神经内分泌肿瘤（pituitary neuroendocrine tumor, PitNET）。它们是神经系统和内分泌系统的常见肿瘤之一，约占颅内肿瘤15%^[1]，可因肿瘤瘤体的压迫或激素分泌过多/不足引发相应的临床症状,根据激素分泌情况被分为功能型PitNET和无功能型PitNET（non-functioning pituitary neuroendocrine tumor，NF-PitNET）^[1-2]。神经精神障碍是一类涉及认知、学习、情感及社交等行为障碍的常见疾病，主要包括抑郁、焦虑、认知功能障碍、疲劳、睡眠障碍及疼痛等情绪和行为症状^[3]。近年来，研究发现PitNET患者容易合并严重的神经精神障碍症状，其中以抑郁、焦虑及记忆减退和注意力减退为主，增加了诊治难度、影响肿瘤预后。PitNET患者出现神经精神障碍的潜在原因较多，主要与激素分泌紊乱和治疗不当有关。然而目前PitNET神经精神方面的研究总结匮乏，对于PitNET发生神经精神障碍的机制也不完全清楚，因此本文对PitNET患者出现神经精神障碍的科学研究进行综述，为今后诊治 PitNET合并神经精神障碍提供参考。

1 PitNET患者合并神经精神障碍流行病学研究

既往研究^[4]表明，活动性促肾上腺皮质激素（adrenocorticotropic hormone, ACTH）腺瘤患者常表现出情绪不稳定、抑郁、焦虑、冲动和认知功能障碍等精神症状。BURBACK等^[5]记录4例泌乳素（prolactin，PRL）腺瘤患者从情绪低落、易怒和言语攻击到精神病、躁狂和妄想的行为变化。此外，一项对153例生长激素（growth hormone，GH）腺瘤患者的横断面研究^[6]发现50%的患者出现焦虑和失眠等精神症状。以上常见类型PitNET病例的研究结果提示PitNET患者似乎容易合并神经精神障碍。

ACTH腺瘤患者中认知功能障碍患病率为15%~83%，GH腺瘤患者中为2%~33%，这两类患者主要影响记忆力和注意力；在22%的NF-PitNET患者中也观察到记忆力减退^[7]。ACTH腺瘤患者中精神障碍患病率达到77%，主要为抑郁症，其次是焦虑症和精神病^[8]；GH腺瘤患者中精神障碍患病率达到63%，主要为抑郁症和情感障碍。由此可见， PitNET患者确实易合并神经精神障碍症状，且病情波动大、进展较快，主要表现为抑郁、焦虑及记忆减退和注意力减退，严重者可出现躁狂、妄想和人格改变等精神障碍。

PitNET患者出现神经精神障碍的潜在原因较多，包括激素分泌紊乱、性功能减退、手术方式、药物治疗以及放射治疗的影响^[9]。

2 影响PitNET患者神经精神障碍的原因

2.1 肿瘤大小对PitNET患者神经精神障碍的影响 PitNET分为微腺瘤（<10 mm）、大腺瘤（10~40 mm）及巨大腺瘤（>40 mm）^[1-2]。SHI等^[10]报道1例近期出现幻觉、偏执、严重冲动及攻击行为等急性精神病症状的GH腺瘤患者，其垂体MRI增强提示垂体大腺瘤，肿瘤压迫视交叉、侵犯颅底骨及包围鞍区血管。在排除其他可能引起神经精神症状的器质性疾病后，考虑该患者神经精神症状由GH腺瘤引起，然而该患者近3年脑影像学未提示原始大腺瘤体积的变化。一项对76例PitNET患者的系统性研究^[10]发现认知功能改变与肿瘤瘤体大小无相关性。BANCOS等^[11]对200例PitNET患者的研究中也发现肿瘤大小和精神障碍之间没有关联。因此推测PitNET肿瘤大小对PitNET患者神经精神障碍不造成显著影响，瘤体增大不会加重PitNET患者神经精神障碍。然而，现有相关研究仍较少，未来还需增加PitNET观察例数，尤其是加强对侵袭性PitNET的术前术后神经精神障碍的全面评估。

2.2 药物治疗对PitNET患者神经精神障碍的影响 多巴胺激动剂（dopamine agonists，DAs）是治疗PRL腺瘤最有效的一线药物，也用于症状较轻的肢端肥大症^[1]，它能够抑制激素分泌和缩小瘤体，卡麦角林和溴隐亭是目前应用最广泛的DAs^[12]。

DAs与PitNET患者抑郁、性欲亢进、冲动控制障碍（impulse control disorders，ICD）或精神病相关。HINOJOSA-AMAYA等^[13]病例对照研究发现，与未接受DAs治疗的患者相比，接受DAs治疗的PitNET患者更易出现中度或中重度抑郁症，且仅在接受DAs治疗的患者中发现重度抑郁症。一项对PRL患者进行强迫症、人际关系敏感及偏执等筛查的前瞻性评估研究表明，经过DAs治疗的患者中这些症状的发生率高于未接受DAs治疗者^[14]。ICD是一类包括病态赌博、性欲亢进、暴食、强迫性购物、强迫性药物使用及强迫性嗜好在内的冲动控制和行为障碍^[12]。BANCOS等^[11,15]研究均发现，使用DAs治疗的PRL腺瘤患者较未接受DAs治疗者发生ICD的可能性高，并且同一患者可存在多个ICD表现，病理性性欲亢进是最主要的ICD。后者研究还发现ICD与DAs类型、治疗时间或剂量之间无相关性^[11, 16]。DE SOUSA等^[17]、MARTINKOVA等^[18]报告中，DAs治疗的PRL腺瘤患者在降低DAs剂量或停药后均出现性欲亢进症状缓解或消退，证实DAs引起的ICD是可逆的。此外，DAs治疗的男性PRL腺瘤患者性欲亢进的病例多于女性，但其他类型的ICD没有性别差异^[11-12]。大量研究证实DAs可引起PRL患者发生神经精神障碍，虽然在停用DAs和使用抗精神病药物后症状可改善，但仍应当得到临床医生的重视，及时、有效地对使用DAs的患者进行神经精神状况评估和干预。

DAs对患者精神情况的影响主要由DAs对中脑边缘皮质多巴胺通路中表达的多巴胺D3受体出现交叉刺激引起^[12, 19]。多巴胺D3受体广泛存在于腹侧纹状体（伏隔核) 和其他边缘区，同时分布在海马 CA 区及小脑，参与调节自主运动、强化、奖励效应、注意、记忆、情感、动机等生理过程^[20]。DAs卡麦角林和溴隐亭通过与多巴胺D2受体相结合抑制PRL分泌从而治疗PRL腺瘤，但其与多巴胺D3受体也具有一定亲和力，可使多巴胺D3受体与抑制型G蛋白Gi/o偶联，细胞内第二信使环磷酸腺苷（cyclic adenosine monophosphate, cAMP）水平明显下降，引起海马cAMP/PKA/CREB信号通路失调从而引起抑郁症和认知功能障碍。多巴胺D3受体激活还可通过减少前额叶皮质区域乙酰胆碱(Ach) 释放引起认知功能障碍和ICD^[21]。

2.3 激素水平对垂体腺瘤患者神经精神障碍的影响 WANG等^[10]研究发现大部分功能型PitNET患者术前认知功能评分明显低于NF-PitNET患者和健康对照组，提示内分泌紊乱可能是引起认知功能改变的重要因素。术后大部分功能型PitNET患者激素水平恢复正常，认知功能评分也显著提高^[10]，推测原因可能是肿瘤切除后激素分泌减少，或是手术解除肿瘤对垂体的压迫从而改善垂体的正常分泌功能。

一项对比GH腺瘤和NF-PitNET的前瞻性研究中，GH腺瘤患者术前、术后GH水平变化与患者抑郁症状改变显著相关，而NF-PitNET患者术后抑郁评分未下降，表明高水平GH促进抑郁症发生^[22]。有证据^[9]显示，GH腺瘤患者精神障碍的严重程度随激素分泌的增多而增加，这与高水平的GH/IGF-1对中枢神经系统的不可逆作用有关。一项针对86例PRL腺瘤患者的研究证实高PRL血症患者多巴胺能活性较低，这与求新动机下降和避免伤害得分增加有关^[23]。PEREIRA等^[24]报道显示，成功治疗并长期缓解的GH腺瘤和ACTH腺瘤患者仍具有更高的精神病和适应障碍患病率，这表明先前PitNET导致的激素分泌亢进对中枢神经系统的影响可能是持久的，在一定程度上甚至不可逆转。大多数ACTH腺瘤患者可发现海马体积损失，ACTH引起的葡萄糖利用率降低可能导致脑萎缩、神经发生障碍、长时程增强抑制和神经营养因子减少^[4]。雄激素在海马体、边缘系统和其他调节情绪的大脑区域具有抗抑郁作用和神经保护作用^[25-26]。目前仍缺乏促性腺激素细胞腺瘤患者与抑郁症的相关研究，然而促性腺激素分泌上调可使睾酮/黄体生成素比值下降^[27]，并且大量研究表明睾酮水平低与男性抑郁症显著相关，下丘脑-垂体-性腺轴的失调在重度抑郁的发作中发挥重要作用。因此，男性促性腺激素细胞腺瘤患者与抑郁症的相关性研究有望在未来开展。

总之，高水平的GH/IGF-1、PRL、ACTH均可引起PitNET患者产生神经精神障碍，部分患者经过手术或药物治疗后症状可得到缓解，然而部分患者的症状可能是终身的。因此临床医生需要对PitNET患者的神经精神状况进行及时有效的评估和干预，减少患者遗留永久性神经精神损害。

2.4 手术方式对PitNET患者神经精神障碍的影响 在采用单鼻孔经蝶入路接受手术的显微镜组或神经内镜组PitNET患者中，认知功能包括定向力、语言理解能力、记忆力、实践能力、抽象思维及知觉显著较术前水平增强，两种不同的手术方式之间没有差异^[10]。HENDRIX等^[28]报道鞍上延伸的NF-PitNET患者因额叶实质受压引起感知速度和短期记忆力损伤，这些损伤在患者接受经鼻、经蝶或眶上前外侧锁孔入路手术后2个月内消失，且术后未出现认知功能下降。

以上研究结果表明，不同手术入路、不同手术方式的微创手术对患者脑部结构组织影响较小，均可因切除肿瘤和解除肿瘤过分泌激素效应而改善患者认知功能，有助于PitNET患者认知功能障碍的恢复。

2.5 放射治疗对垂体腺瘤患者神经精神障碍的影响 海马是大脑中处理感官刺激以及记忆形成、巩固和提取的关键区域。颞叶/海马和前额叶皮质（prefrontal cortex，PFC）是大脑中与认知相关的辐射敏感区域。PFC对大脑执行功能（即计划、认知灵活性和约束能力）非常重要^[29]。

一项75例NF-PitNET患者的横断面对照研究表明，当前的放疗技术不会导致放疗组和未放疗组之间的海马和PFC的认知表现发生显著差异。与之相反的是，GRAFFEO等^[30]报道与未接受放射治疗的PitNET患者相比，接受放射治疗患者语言记忆力和执行功能显著下降。上述研究之间差异提示放射治疗可能存在损伤大脑并引起认知障碍的阈值，当超过阈值时才可能引起认知功能损伤。因此，在临床实践中医生应精确描绘靶区和周围正常的大脑结构，在安全的放射剂量范围内运行，在保持对肿瘤的高度控制的前提下尽量减少辐射诱导的损害。

3 PitNET伴发神经精神障碍的处理对策

鉴于PitNET本身及其治疗均可能引起神经精神障碍，为患者的生活质量和预后带来负面影响，因此对所有PitNET患者进行神经精神状况评估和干预是十分必要的。医生可以先直接询问患者是否有ICDs、认知功能障碍、抑郁症、焦虑症或精神药物治疗的病史或使用适合的量表进行评估及诊断性筛查,再采用《精神疾病诊断与统计手册》标准进行诊断。常用的抑郁量表有17项汉密尔顿抑郁量表、蒙哥马利-阿斯伯格抑郁量表和贝克抑郁量表^[31]等；常用的焦虑量表有焦虑自评量表和汉密尔顿焦虑量表等；常用的认知功能筛查量表有简易精神状态检查表和蒙特利尔认知评估量表^[32-33]等；常用的ICDs量表有明尼苏达冲动障碍访谈量表和 Barrat冲动量表^[34]等。由于问卷受较多主观因素影响,对于量表筛查阳性的患者,常须采用电话或门诊的形式进行半结构化访谈作为辅助诊断方法，必要时可联系精神科医师共同协作。

对于确诊合并有神经精神障碍的患者应考虑是否由DAs治疗引起。既往研究表明由DAs引起的神经精神症状是可逆的，因此对于PRL水平在正常范围内的PRL微腺瘤患者可以首先考虑减少溴隐亭或卡麦角林至最小有效量，或停药随访，在随访中医生应直接询问患者情绪、认知和行为的变化，密切监测其神经精神症状改变并及时调整治疗方案。对于PRL大腺瘤停药或减药需谨慎，可以结合PRL水平、肿瘤大小等尝试缓慢减量，并密随访患者PRL水平及垂体增强 MRI以防减药后肿瘤增大。如无法减量/停药、减量/停药后出现肿瘤增大或神经精神症状并无改善等情况，可采用手术或放疗治疗原发疾病或联合精神类药物治疗神经精神障碍。此外，使用DAs治疗PitNET前临床医生应告知患者及家属神经精神障碍发生的可能性，加强家属对患者生活的关心，若发现行为异常应及时就诊。

4 总结与展望

PitNET患者由于躯体形象受损、激素水平紊乱以及药物和放射治疗不当等因素常合并神经精神障碍，多见有抑郁症、焦虑症和认知功能障碍。部分PitNET患者在经过个体化综合治疗后，症状有所改善或恢复，然而有些患者的症状是不可逆的。因此，在临床上不仅要为患者制定合适的针对PitNET的治疗方案，也要综合评估患者的神经精神状况，找出神经精神障碍的原因，做到有效预防、及时诊断和早期干预，以减轻神经精神障碍对PitNET预后的影响。同时，进一步开展前瞻性研究对于患者的管理至关重要，以期为PitNET伴发神经精神障碍的处理提供科学具体的临床建议。

既往研究表明，肿瘤与神经系统之间存在双向调节，肿瘤可能导致严重的神经系统重塑和功能障碍^[35]，然而目前对PitNET引起神经精神障碍的研究大多局限于临床水平，对其相关分子机制研究仍然非常有限。越来越多的研究表明，免疫系统的异常激活可导致神经精神障碍的发展，如机体生物节律紊乱和免疫炎症紊乱之间可通过IL-6、TNF-a 等炎症因子以及下丘脑-垂体-肾上腺（hypothalamus-pituitary-adrenal, HPA）轴等神经内分泌方式相互作用，引起抑郁^[36]。因此，从肿瘤引起免疫系统紊乱角度研究PitNET引起神经精神障碍的分子机制有望成为未来的研究方向。

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DOI：10.3969/j.issn.1002-0152.2024.06.010