Nature封面文章：癌细胞系百科全书

       癌症治疗的目的在于寻找合适的药物，用于合适病患的合适靶标上，但是要想研发出这样的“个性化”药物，首先还必须了解关于癌症，以及其对潜在治疗药物的敏感性等更详细的内容。
       来自哈佛大学麻省理工Broad研究院，诺华生物医学研究所等处的研究人员发表了题为“The Cancer Cell Line Encyclopedia enables predictive modelling of anticancer drug sensitivity”的文章，公布了首个全新，可免费获取的，关于详细癌症基因组数据（包括对药物应答的预测）的公共资源，这一由学术产业共同完成的最新成果公布在3月29日Nature杂志上。（Nature.2012;483:603–307）
       文章的通讯作者分别是Broad研究院，Dana-Farber癌症研究所的Levi A. Garraway副教授，以及诺华生物医学研究所的Robert Schlegel研究员。Garraway表示，“我们希望癌细胞系百科全书（Cancer Cell Line Encyclopedia，CCLE）能成为指导临床实验的临床前手册。”
       另外一位作者，Broad研究院癌症项目主任Todd Golub进一步说道，“CCLE是一个公共资源，我们认为这将促进更多癌症研究团体获得新发现”，“我们已经进行了一些关键的首个步骤，目前存在的挑战就是需要极大拓展细胞系检测化合物的数量。”
       CCLE（癌细胞系百科全书）
       CCLE整合了来自大约1000个人类癌细胞系的基因表达，染色体拷贝数和大规模平行数据，以及24种抗癌药物在50%这些细胞系中的药理概况。这一项目规模大，因而能获得比以往更深入的遗传特征，以及药理诠释，在Nature同期杂志上，还有一篇由麻省总医院，和Sanger研究院完成的类似成果。
        为了完成这一挑战，这一研究组成员以Broad研究院，Dana-Farber癌症研究所以及诺华研究院的遗传学，生物信息学，和药物筛选平台为基础，选取了1200个商业化的癌细胞系中，能反映人类癌症基因组多样性的947个，进行深入分析。
       文章的第一作者之一，Broad研究院癌症项目组Nicolas Stransky说，“CCLE项目的优势之一在于其选择的细胞系数量”，“我们选取了罕见癌症亚型，而且具有足够的统计数据用于分析。”
       癌症细胞系属于恶性细胞，能从肿瘤组织，或者实验室培养细胞中获得，在受控条件下，这些细胞能无限生长，但是如果细胞由于缺乏典型环境，出现与肿瘤的显著差异，那么这就会变成一个错误来源。然而这只是相对少数的个例，研究证明CCLE细胞系具有多种跨越不同癌症类型，初级肿瘤亚群的代表性遗传特征。
       将这些癌细胞系中出现的五万个遗传和分子特征汇总起来，这对于计算生物学来说无疑是一个挑战，这些研究人员需要将运算规则运用于这些生物学数据，他们检测了针对预测癌症药物灵敏度遗传变化的研究工具，评估其系统分析方法，之后又将这一预测模型方法应用于对目前治疗方法构成挑战的癌症遗传亚群中。
       比如说，大量癌症在NRAS基因中出现了突变，这一基因能激活肿瘤生长中的关键信号途径，一些NRAS突变癌症，包括一种黑色素瘤亚群，可能易于受到阻断MEK信号途径中一种蛋白的药物的攻击。CCLE就分析了与这种突变有关的大约40种癌细胞系，研究是否能预测对于MED抑制剂药物的敏感性，其中一些目前已经进入了临床实验。
       CCLE预测药物反应
       利用来自CCLE的详细资源，研究人员也许就能更加清楚的了解哪种肿瘤最有可能对某种特殊药物作出应答——在进行临床实验之前。因此病患可以分析其癌症遗传和分子特征，选取最有可能奏效的治疗方案。
       “很早就能知道这些信息，也许有助于提高药物研发的成功率，相比于包括并不了解遗传特征的晚期癌症病人的，遗传上‘无关’的方法”，Garraway说。
       研究人员在其它癌细胞中也发现了对现有化疗药物敏感的新预测，提高SLFN11表达水平能预测对于拓扑异构酶抑制剂的敏感性，另外一个分析表明多发性骨髓瘤，也许会对IGF1受体抑制剂作出反应。这些还需要正式的临床实验，才能了解是否这些特征在病患体内确实存在。
       “我们可以不仅可以提出关于新出现靶向治疗的问题，而且还可以对标准的化疗药物提出疑问”，Garraway说，“这也许就能找到那些对传统化疗更能作出应答的新方式。这种预测的‘无应答’也许有助于尝试不同治疗方案。”
       “从计算生物学角度来说，这是一个可以进行更多分析的清晰复杂的数据集”，Stransky说，“我们还只是进行了冰山一角的研究。”
       下一步，CCLE将基于更深入测序，代谢活性特征，以及表观遗传学修饰进行深入分析，“这确实只是冰山一角”，Garraway说，“利用这些预测模型运算法则，以及目前这一规模的数据集，这项研究将自成一体。”
       其它百科全书
       除了这一百科全书，目前已经公布的还有细菌百科全书，抗体百科全书等，比如在modENCODE这一计划中，最新消息就是2010年来自耶鲁大学等处的研究人员对两种重要的模式动物：秀丽隐杆线虫（Caenorhabditis elegans）和黑腹果蝇（Drosophila melanogaster）进行了系统分析，从而获得了详细的相应基因表达的数据。
        2003年美国启动了ENCODE计划(ENCyclopedia Of DNA Elements)，主要目的是建立人类基因组中生物功能关键性元素目录。2007年美国国家人类基因组研究协会（NHGRI）又拨款5千7百万美元，资助建立在ENCODE计划基础上的modENCODE计划，即model organism ENCODE (modENCODE) Project——模式动物“生命百科全书”项目。
       这项研究中，研究人员对线虫和果蝇转录模式，以及基因表达等方面进行了分析和数据收集，由于这两种重要的模式动物拥有许多与人类相似的基因组，因此这一研究意义重大，有助于了解人类生理机能，及疾病发生等方面。
       研究人员首先收集了在线虫整个发育过程中，基因组中237个与该生物基因结构、RNA表达及染色质调节等有关的数据。然后对那些数据进行了分析，从而获得了一个更为完整和精确描述个体基因以及它们的转录和表达的模型。
       同时，这一研究也分析了超过700个的有关果蝇基因表达的详细情况的数据库。研究人员分析了这些果蝇基因组的机体与功能之间的联系。研究人员表示，这一研究结果有助于人们更为精确的预测基因功能、组织和发育阶段调节因子及基因表达水平。
       除此之外，来自美国能源部联合基因组研究所等处的研究人员采用了与之前细菌和古细菌基因组测序不同的选择方法，对56个可培育物种基因组序列进行测序和分析，这将提供系统发育、蛋白功能和基因组注解等方面的信息。
       这项属于细菌百科全书的成果获得了近1000个完整细菌和古细菌的基因组，其中大部分是以这些细菌和古细菌的生理为依据来测序基因组的。但这就造成了一个后果：目前可以获得的基因组受限于系统发育树。
       他们主要采用的方法包括，通过SSU rRNA的系统发育树识别目前未知的主要分支基因组（DSMZ或ATCC培养物中可分离获得），从这些分支中筛选分离物进行培养，纯化DNA，定性检测。然后利用Sanger/ABI, Roche/454 以及Illumina/Solexa的技术进行鸟枪法测序，采用不同的组装方法解析获得的数据，并通过进一步的分析确定基因组序列。
       另外国内科学家参与了各类百科全书计划中，比如2010年来自国内20多家科研机构的科技工作者在深圳宣布，中国科学家将共同发起“万种微生物基因组计划”，预计在3年内完成1万种微生物物种全基因组序列图谱的构建，并以此为核心开展一系列基因组水平上的探索和研究。