Nature：494个肝细胞癌的深层全基因组分析

之前对中国个体HCC的基因组分析在队列规模上是有限的，主要集中在外切组，排除了整个基因组层面的详细调查。最近，全基因组泛癌分析（PCAWG）联盟在相当大的尺度上分析了癌症的基因组复杂性。然而，相对浅的测序深度无法完全解决HCC基因组的亚克隆结构。2024年2月14日发表在Nature的文章，对494个HCC肿瘤（平均深度，120×）以及匹配的对照血液样本（平均深度，36×）进行了深度全基因组测序（WGS）分析。

研究结果显示，本文的队列包括427名男性（86.4%）和67名女性（13.6%）。与PCAWG-HCC（n = 248）队列相比，CLCA队列的HBV感染比例较高（94.5%对30.6%）和Edmondson-Steiner 3级和4级（85.6%对12.1%），但丙型肝炎病毒（HCV）感染比例较低（2.6%对55.6%）、饮酒（26.7%对58.1%）和吸烟（36.8%对53.6%）。

基因组重排

这些统计数据代表了中国肝癌人群的流行病学，凸显了当前研究的必要性。经过严格的质量控制，共确定了9,287,828个躯体突变，每个肿瘤的中位数为13,735.5个突变和95个非同义突变。本文还对该队列中的239个肿瘤进行了RNA测序（RNA-seq）分析。

本文启动了中国肝癌图集（CLCA）项目，并对494种HCC肿瘤进行了深度全基因组测序（平均深度，120×）。研究人员确定了6个编码和28个未编码的以前未描述的驱动程序候选者。发现了五个以前未描述的突变特征，包括aristolochic-ac-associd indel和doublet碱基特征，以及称之为SBS_H8的单碱基替代特征。五核苷酸背景分析和实验验证证实，SBS_H8与金酸相关的SBS22不同。

值得注意的是，HBV整合可以采取染色体外圆形DNA的形式，导致拷贝数和基因表达增加。我们的高深度数据还使本文能够描述亚克隆聚类改变，包括染色体、色谱变和卡塔吉，这表明这些灾难性事件也可能发生在肝癌生成的晚期。对所有类别的改变的路径分析进一步将非编码突变与肝脏代谢失调联系起来。

最后，本文进行了体外和体内检测，以表明纤维蛋白原α链（FGA）被确定为候选编码和非编码驱动因素，可以调节HCC进展和转移。研究人员的CLCA研究描述了中国个体HCC的详细基因组景观和进化史，提供了重要的临床意义。

综上所述，本文报告了中国个体HCC的综合基因组景观，涵盖了多类躯体变化。这些不同的遗传改变如何与肿瘤微环境中的多种免疫和基质细胞类型合作值得深入研究。总的来说，本文的CLCA研究是一个宝贵的资源，为HCC致癌性以及对HCC诊断和治疗的临床影响提供了重要的生物学见解。

原文出处

Chen, L., Zhang, C., Xue, R. et al. Deep whole-genome analysis of 494 hepatocellular carcinomas. Nature (2024). https://doi.org/10.1038/s41586-024-07054-3