ACC.26丨陕西省人民医院：从基础机制到临床实践的心血管病诊疗新进展（2）

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北京时间3月28日至30日，由美国心脏病学会（ACC）举办的心血管领域盛会——ACC.26学术会议在美国新奥尔良隆重举行。陕西省人民医院研究团队发布了一系列前沿成果，聚焦心脏重构、血管功能障碍、心力衰竭、免疫毒性等核心议题，深入揭示了免疫调节、炎症小体活化、内皮损伤、生物标志物及外泌体信号等关键环节的分子机制。这些发现不仅加深了我们对疾病发生发展的理解，也为开发新的干预靶点、优化风险分层和探索治疗策略提供了重要的科学依据，展现了心血管研究从实验室基础发现向临床实践转化的重要进展。

1. B淋巴细胞参与血管紧张素II诱导的心脏肥厚

免疫反应在心肌损伤中起着关键作用，但B淋巴细胞依赖性机制对血管紧张素II诱导的心脏肥大的具体贡献仍未明确。研究假设B细胞通过调节趋化因子的产生和单核细胞募集，促进病理性心脏重构。

为验证此假设，分别对野生型和B细胞缺陷（μMT）小鼠进行血管紧张素II（1.5 µg/g/天）输注2周或4周。通过血压测量、超声心动图、流式细胞术和组织病理学评估心脏重构和炎症反应。

研究发现，在血管紧张素II处理后，B淋巴细胞选择性产生CCL7，从而促进Ly6C⁺单核细胞动员和募集至心肌，导致炎症、组织损伤和心脏肥大。相比之下，尽管血压反应相似，B细胞的基因敲除显著减少了CCL7的产生，限制了单核细胞浸润，并减轻了心脏肥大。一致地，B细胞特异性CCL7缺陷小鼠表现出类似的保护效应。

结果表明，B淋巴细胞通过产生CCL7和促进单核细胞募集，在血管紧张素II诱导的心脏肥大中起关键放大作用。这种B细胞依赖性机制独立于高血压发挥作用，表明B细胞介导的炎症可作为高血压性心脏病的潜在治疗靶点。

2. 阻断NLRP3炎症小体改善主动脉弓缩窄术后血管-心室耦联及舒张功能

由横向主动脉缩窄（TAC）引起的压力超负荷可诱导心脏肥厚、舒张功能障碍和血管硬化，这些特征类似于射血分数保留型心力衰竭（HFpEF）。NLRP3炎症小体已被证实参与心肌炎症和纤维化，但对其在压力超负荷下对血管-心室耦联和舒张功能的作用仍不明确。本研究旨在探讨药物抑制NLRP3能否改善TAC小鼠的血管顺应性、心室重构和耦联效率。

对C57BL/6J小鼠行TAC手术，并分别给予选择性NLRP3抑制剂MCC950或溶剂对照处理8周。通过超声心动图和有创血流动力学检测（包括舒张末期压力-容积关系）评估心脏功能。通过脉搏波速度和主动脉顺应性测定评估血管僵硬度。通过组织学分析评估心肌纤维化、胶原沉积和心肌细胞肥大。在体外，将血管平滑肌细胞和心肌成纤维细胞暴露于血管紧张素II，并分别给予或不给予MCC950处理，以评估炎症活化和细胞外基质生成。

TAC诱导显著的舒张功能障碍、动脉僵硬度增加和血管-心室耦联受损，并伴随NLRP3、ASC和caspase-1表达上调。MCC950治疗改善了心室舒张功能，降低了舒张末期僵硬度常数，并恢复了耦联效率。动脉顺应性增强，脉搏波速度显著降低。组织学分析显示MCC950处理组小鼠的纤维化减轻和胶原沉积减少。在体外，抑制NLRP3可抑制IL-1β释放和细胞外基质蛋白表达。

NLRP3炎症小体的活化破坏血管-心室耦联，并导致TAC后舒张功能障碍。抑制NLRP3可改善血管顺应性、减少纤维化并恢复耦联效率，这为压力超负荷诱导的HFpEF样病理变化的潜在疗法提供了机制性见解。

3. 恢复内皮糖萼可逆转一氧化氮机械传导缺陷并限制主动脉弓缩窄模型中的压力超负荷重构

内皮糖萼是机械传导和一氧化氮生物利用度的关键调节因子。横向主动脉缩窄（TAC）诱导的压力超负荷可破坏糖萼，导致一氧化氮信号传导受损、血管硬化及适应性心脏重构异常。在压力超负荷性心脏病中，旨在恢复糖萼的治疗策略尚未被充分探索。本研究旨在探讨恢复糖萼能否挽救一氧化氮的机械传导并减轻TAC小鼠的心脏重构。

对C57BL/6J小鼠行TAC或假手术，并分别给予溶剂或糖萼修复剂（舒洛地特）处理8周。通过超声心动图和有创血流动力学检查评估心脏结构、射血分数和舒张功能参数。通过脉搏波速度和主动脉顺应性测定量化血管僵硬度。通过凝集素染色和电子显微镜评估糖萼完整性。通过eNOS磷酸化水平、亚硝酸盐/硝酸盐浓度及内皮依赖性血管舒张功能评估一氧化氮信号传导。通过组织学分析评估心肌纤维化和心肌细胞肥大。

TAC小鼠表现出显著的糖萼降解、eNOS磷酸化受损、一氧化氮生物利用度降低、动脉僵硬度增加及不良心脏重构，其射血分数保留但舒张功能障碍。舒洛地特介导的糖萼恢复可维持糖萼厚度、改善内皮一氧化氮信号传导并增强血管舒张反应。与未经处理的TAC对照组相比，治疗组小鼠的脉搏波速度降低、心肌纤维化减轻、心肌细胞横截面积减小且舒张松弛功能改善。

内皮糖萼的缺失破坏了一氧化氮的机械传导，并在压力超负荷下导致血管硬化和适应性心脏重构异常。通过药物修复糖萼可挽救一氧化氮信号传导、改善血管顺应性并抑制TAC诱导的心脏重构。

4. 九种心肾生物标志物对糖尿病前期和糖尿病成人患者死亡率的比较预后价值

心肾生物标志物在糖代谢异常个体风险分层中的价值日益得到认可。然而，其对长期全因死亡和心脑血管病死亡风险的比较性预测价值仍不明确。

研究分析了1999-2004年美国国家健康与营养调查中4087名糖尿病前期或糖尿病成年人的数据，并随访其死亡率至2019年。评估了九种生物标志物：NT-proBNP、高敏肌钙蛋白T、高敏肌钙蛋白I、C反应蛋白、尿白蛋白肌酐比、血尿素氮/肌酐比值、尿酸、胱抑素C和β2-微球蛋白。使用调查加权的Cox比例风险模型估计全因死亡和心脑血管病死亡的风险比及其95%置信区间。通过时间依赖性受试者工作特征曲线分析评估判别性能。应用加权分位数和回归评估生物标志物的集体影响。

在中位随访16.5年期间，记录了1855例全因死亡和630例心脑血管病死亡。在完全调整的模型中，NT-proBNP、高敏肌钙蛋白T、高敏肌钙蛋白I、胱抑素C、β2-微球蛋白和尿白蛋白肌酐比与全因死亡率显著相关，心脑血管病死亡率的结果与之相似。NT-proBNP和高敏肌钙蛋白T对10年全因死亡率（曲线下面积分别为0.80和0.81）和心脑血管病死亡率（曲线下面积均为0.85）的判别能力最强。在基础模型中添加NT-proBNP或高敏肌钙蛋白T可显著提高预测准确性。加权分位数和回归分析证实生物标志物组合与全因死亡和心脑血管病死亡风险呈显著正相关，其中NT-proBNP、高敏肌钙蛋白T和胱抑素C的贡献最大。

在糖尿病前期和糖尿病成年人群中，NT-proBNP、高敏肌钙蛋白T和胱抑素C与全因死亡和心脑血管病死亡风险的关联最强且最一致，并具有最高的增量预测价值。这些生物标志物可能成为未来糖尿病前期或糖尿病患者风险分层模型的核心组成部分。

5. 免疫检查点抑制剂相关心肌纤维化由携带促纤维化微小RNA的巨噬细胞源性外泌体驱动

免疫检查点抑制剂（ICIs）已彻底改变癌症治疗，但同时也带来了包括心肌纤维化在内的免疫相关心血管毒性。其潜在机制尚不明确。巨噬细胞释放的外泌体作为细胞间通讯的介质日益受到关注，其中所含的微小RNA可能参与纤维化重构。本研究旨在探究在ICI治疗背景下，巨噬细胞来源的外泌体微小RNA是否驱动心肌纤维化。

通过重复注射抗PD-1和抗CTLA-4抗体，构建ICI诱导的心脏毒性小鼠模型。通过超声心动图、马松三色染色和胶原定量评估心脏结构和纤维化程度。从暴露于ICIs的巨噬细胞中分离外泌体，并通过纳米颗粒跟踪分析和蛋白质印迹进行鉴定。通过新一代测序分析外泌体微小RNA的表达谱，并通过定量PCR验证候选促纤维化微小RNA。在体外实验中，用暴露于ICIs的巨噬细胞来源的外泌体处理新生小鼠心肌细胞和心肌成纤维细胞，并分别联合或不联合微小RNA抑制剂。

与对照组相比，ICI处理的小鼠出现显著的左心室功能障碍和心肌纤维化。暴露于ICIs的巨噬细胞分泌的外泌体增多，其中富含促纤维化微小RNA，特别是miR-21和miR-199a。这些外泌体转移至心肌细胞和成纤维细胞后，可诱导胶原生成、激活成纤维细胞并损害收缩功能。抑制外泌体微小RNA可在体外显著减轻这些效应，并在体内减少心肌纤维化。

ICI相关的心肌纤维化部分由携带促纤维化微小RNA的巨噬细胞来源外泌体介导。靶向外泌体信号通路可能成为减轻接受ICI治疗的癌症患者心血管毒性的新型治疗策略。