延长用药时间,对PCOS药物抵抗患者是否可行?

2023-10-05 生殖医学论坛 生殖医学论坛

研究旨在探讨用药持续时间是否在多囊卵巢综合征药物抵抗中被忽视了?

近期《Fertility and Sterility》杂志发表了一篇题为《Patience and persistence: Is duration the missing piece for treating polycystic ovarian syndrome resistance?》的文章,旨在探讨用药持续时间是否在多囊卵巢综合征药物抵抗中被忽视了?

本篇内容由翻译志愿者吕江涛医生翻译,蔡贺博士审校,供大家学习交流!

多囊卵巢综合征(PCOS)是影响育龄期妇女最常见的内分泌疾病,患病率从8%到13%不等(1)。PCOS患者恢复排卵的传统方法主要是口服药物(例如芳香化酶抑制剂),大多数情况下是有效的,然而约20%—40%的PCOS女性存在药物抵抗,即对起始的诱导排卵(OI)剂量没有反应(2)。PCOS药物抵抗的治疗选择包括同时口服激素加量、卵巢打孔、逐步升级到注射促性腺激素或考虑体外受精。从成本和多胎妊娠风险的角度来看,这些方案都有局限性。

有研究评估了难治性PCOS病例中不使用注射促性腺激素实现排卵的替代方案。最近的数据支持,在患者对口服OI药物的初始疗程没有反应的情况下,可以联合芳香化酶抑制剂和选择性雌激素受体调节剂(3)。类似地,2009年的一项研究将来曲唑对难治性PCOS病例的使用时间从5天延长到10天,与初始治疗方案相比,它获得了更高的排卵率和妊娠率(4)。在本期的《Fertility and Sterility》中,Zhu等提出了一种新的治疗难治性PCOS患者的OI治疗模式(5)。

Zhu等提出延长来曲唑用药持续时间可作为可用的方法(5)。这项回顾性的单中心非对照研究包括69例PCOS患者,这些患者使用标准的OI方案(来曲唑5mg,连续5天)未能排卵。一旦患者被证明是难治性PCOS,延长来曲唑5mg至7天的方案;如果仍然药物抵抗,那么她们采用10天来曲唑5mg的方案。69例患者中,48例在7天治疗期后排卵,16例在10天治疗方案后排卵,累计排卵率为92.75%。采用2步延长来曲唑方案,患者获得了良好的累积临床妊娠率(31.88%)和活产率(24.63%)。令人鼓舞的是,延长来曲唑方案的子宫内膜厚度、卵泡募集数量、卵巢过度刺激综合征发生率和流产率均保持稳定。

虽然样本量很小,但这项研究对PCOS药物抵抗这一常见问题提出了一种新的干预措施。延长来曲唑用药时间,从而增加FSH暴露窗口,是一个令人兴奋的改进,有改善PCOS管理方式的潜力。首先,OI一般是在初级医疗机构进行,这种来曲唑方案可能的好处是为广大PCOS人群获得生育提供机会。此外,该方案提供了一种用于难治性PCOS的低成本替代方案,这可能有助于减少经济负担。

虽然这种方案的结果似乎很有前景,但仍有重要的局限性需要考虑。首先,纳入研究的患者数量较少,这可能影响对次要结果的准确解释。例如,多胎妊娠率(20%)和流产率(20%)不能被解释为对结果的评估,因为在分析中只纳入了5例患者。此外,在没有比较对照组的情况下,尚不清楚通过延长来曲唑方案实现排卵的患者是否在使用更传统的“强化”方法,或者更高剂量的5天疗程的时候也会排卵。此外,研究人员要求在每次延长来曲唑方案之前进行孕酮撤退性出血,这可能会增加治疗期间不必要的时间。此外,孕酮撤退性出血不是OI无反应者的标准做法,但研究人员没有对孕酮撤退性出血的原因进行说明。

此研究还有其他局限性值得考虑。令人惊讶的是,PCOS人群存在肥胖是比较普遍的现象,然而在这项研究中只有8.7%的患者是肥胖,这就限制了推论的推广。此外,研究人员注意到,月经稀发的患者使用延长来曲唑方案的排卵可能性是闭经患者的10倍,这表明潜在的PCOS耐药程度可能是该方案成功地预测指标。因此,本研究中所有患者均有月经不规律(84%月经稀发,16%闭经),这让我们疑问该方案对于符合PCOS诊断标准的具有正常月经周期的患者是否会有同样的治疗效果。

值得注意的是,研究人员没有报道延长来曲唑用药时间带来的并发症。虽然排卵率和临床妊娠结果是最重要的研究结果,但我们仍然想知道,延长来曲唑使用时间带来的额外副作用。在该方案被普遍使用之前,特别是在一般妇女保健机构,应进一步调查药物不良反应的临床表现和发生率。

尽管存在这些局限性,但在PCOS的OI周期中延长来曲唑用药时间似乎是一种很有前途的治疗方式。需要更大的样本量和适当的对照组的进一步研究,以更好地了解这一方案的特点。耐心和坚持;Zhu的研究表明(5),延长来曲唑用药时间可能是难治性PCOS患者的另一种“简单”(和低成本)的治疗选择。

参考文献

1. Azziz R, Carmina E, Chen Z, Dunaif A, Laven JS, Legro RS, et al. Polycystic ovary syndrome. Nat Rev Dis Primers 2016;2:16057.

2. Legro RS, Brzyski RG, Diamond MP, Coutifaris C, Schlaff WD, Casson P, et al. Letrozole 345 versus clomiphene for infertility in the polycystic ovary syndrome. N Engl J Med 2014;371:119–29.

3. Mejia RB, Summers KM, Kresowik JD, Van Coorhis BJ. A randomized controlled trial of combination letrozole and clomiphene citrate or letrozole alone for ovulation induction in women with polycystic ovary syndrome. Fertil Steril 2019;111:571–8.e1.

4. Badawy A, Mosbah A, Tharwat A, Eid M. Extended letrozole therapy for ovulation induction 378 in clomiphene-resistant women with polycystic ovary syndrome: a novel protocol. Fertil Steril 2009;92:236–9.

5. Zhu X, Fu Y. Extending letrozole treatment duration is effective in inducing ovulation in women with polycystic ovary syndrome and letrozole resistance. Fertil Steril 2023;119:107–13.

作者:生殖医学论坛



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