Br J Cancer：抑制CBX4可有效抑制肝癌细胞索拉非尼耐药性的产生
2021-01-25 xiaozeng MedSci原创
肝细胞癌（HCC）作为全球第三大癌症相关死亡主要原因（占所有癌症相关死亡的8.2％），其发病率逐年上升且具有较高的死亡率。
肝细胞癌（HCC）作为全球第三大癌症相关死亡主要原因（占所有癌症相关死亡的8.2％），其发病率逐年上升且具有较高的死亡率。由于HCC的早期诊断困难，且较高的复发率，术后转移以及化疗耐药性等因素也使得患者的生存率较低。
口服多激酶抑制剂索拉非尼（Sorafenib）被认为是目前晚期肝癌患者的一线全身治疗选择。尽管该疗法的患者平均总生存期（OS）显著提高，但较高的耐药率却大大的限制了索拉非尼疗法的获益。既往研究显示，肿瘤干细胞（CSC）的富集可能在最初治疗后的数年提高患者对索拉非尼的耐药性。
然而，目前尚不清楚CSC是如何影响索拉非尼在肝癌中的作用，相关分子机制、CSC对肝癌耐药性的调节作用也有待阐明。因此，探索靶向耐药性的发展和演变对于提高肝癌化疗疗效非常重要。
索拉非尼耐药性诱导癌症干细胞特性的产生
CBX4（染色体盒同源物4）位于染色体17q25.3上，其编码的CBX4蛋白是PcG蛋白家族成员之一。PcG蛋白是一种转录阻遏因子，主要参与调节发育、衰老、干细胞特性和癌症的发生发展。既往研究显示，过高的CBX4表达水平对应着较差的肝癌患者的OS期，说明CBX4是肝癌的一个独立预后因素，种种证据显示，CBX4可能在维持肝癌CSC过程中发挥着至关重要的作用。
该研究旨在探究抑制CBX4调节癌症干细胞（CSCs）的潜在作用，并评估其对晚期肝癌（HCC）中索拉非尼耐药性的贡献。
miR424-CBX4影响索拉非尼耐药性移植瘤模型中的肿瘤生长
研究人员采用HCC细胞系以及索拉非尼耐药性的移植瘤小鼠模型来分析miR424对CSC特性的影响。通过RT-PCR和二代测序分别对HCC癌症患者和索拉非尼耐药（SR）细胞系中分析RNA表达情况，以验证相关网络中的关键microRNA和靶标。
研究人员发现，SR细胞系的microRNA和mRNA谱分析显示miR424及其直接靶标CBX4与干细胞特性、较差的存活率以及临床特征显著相关。功能实验显示，miR424能够抑制CBX4和CBX4诱导的YAP1蛋白的核转运，但与蛋白的产生无关。当采用CA3和UNC3866调节YAP1和CBX4的表达时，细胞的致瘤性和干性受到极大的抑制，说明这些化合物对SR HCC细胞具有强大的抗肿瘤作用。
相关调控通路示意图
总而言之，该研究结果显示，阻断CBX4的表达对于抑制晚期肝癌索拉非尼耐药性的产生至关重要。
原始出处：
Zhao, W., Ma, B., Tian, Z. et al. Inhibiting CBX4 efficiently protects hepatocellular carcinoma cells against sorafenib resistance. Br J Cancer (21 January 2021).
作者：xiaozeng
版权声明：
本网站所有注明“来源：梅斯医学”或“来源：MedSci原创”的文字、图片和音视频资料，版权均属于梅斯医学所有。非经授权，任何媒体、网站或个人不得转载，授权转载时须注明“来源：梅斯医学”。其它来源的文章系转载文章，本网所有转载文章系出于传递更多信息之目的，转载内容不代表本站立场。不希望被转载的媒体或个人可与我们联系，我们将立即进行删除处理。
在此留言
#有效抑制#
52
#肝癌细胞#
48
#癌细胞#
36
肝癌，接下来就要细分了，对于体质好的病人，能否将PD-1类+抗血管新生+放疗等相结合，甚至有必要用TACE进行减负
63