J HEMATOL ONCOL | 奥英妥珠单抗在成人急性淋巴细胞白血病治疗中的临床开发：过去进展、当前研究和未来方向

INO（奥英妥珠单抗）最初在20世纪初期基于对B细胞淋巴瘤细胞系的活性而研发，随后的临床前研究显示，INO对B细胞淋巴瘤和ALL小鼠模型具有显著疗效，因此促使进行临床试验，早期I/II期临床试验中，INO在复发性或难治性B细胞ALL患者中展现出较高的完全缓解率，同时伴随一定的毒性，关键的III期临床试验INO-VATE显示，INO的疗效显著优于标准化疗，随后，研究不断优化INO的剂量和联合用药方案，以提高疗效和降低毒性，目前，INO正在被广泛研究，包括与其他新型药物联合使用，以进一步改善B细胞ALL患者的治疗效果，因此，近期发表在上的Journal of Hematology & Oncology一篇题为“Inotuzumab ozogamicin for the treatment of adult acute lymphoblastic leukemia: past progress, current research and future directions”的文章系统性地介绍了INO在B细胞ALL治疗中的临床研究进展。

INO的药物机制和临床前开发

INO是一种抗CD22单克隆抗体药物偶联物，由英国生物技术公司Celltech和制药公司Wyeth开发，它由抗CD22抗体和卡奇霉素（calicheamicin）毒素共价连接而成，临床前研究显示INO具有亚纳摩尔级的CD22结合亲和力，并迅速内化，当与CD22结合后，INO释放卡奇霉素，诱导双链DNA断裂和细胞凋亡，在临床前研究中，INO对B细胞淋巴瘤细胞系显示出显著活性，此外，在B细胞淋巴瘤小鼠模型中，INO显示出单药治疗活性，并与利妥昔单抗或化疗药物如CVD和CHOP显示出协同作用，进一步的研究表明，INO在CD22阳性的ALL小鼠模型中可以诱导肿瘤完全消退和治愈，从而促使进行ALL的临床开发。

INO的临床研究主要包括以下几个方面：

I期临床试验：在复发性或难治性CD22阳性B细胞非霍奇金淋巴瘤患者中确定最大耐受剂量。

II期临床试验：在复发性或难治性CD22阳性ALL患者中评估INO的疗效和安全性，结果显示，INO的完全缓解率为57-68%，中位生存期为5.1-7.4个月。

III期临床研究（INO-VATE研究）：比较INO与标准化疗在复发性或难治性CD22阳性B细胞ALL患者中的疗效，结果显示，INO的完全缓解率（80.7%）和中位生存期（7.7个月）显著优于化疗（29.4%，6.7个月）。

亚组分析:分析不同疾病特征亚组的结果，显示INO在不同亚组中均显示出良好活性；分析与造血干细胞移植相关的结果，显示接受移植的患者生存期更长，但也存在更高的SOS/VOD风险。

联合用药研究：与化疗药物联合用药，如mini-hyper-CVD；与博纳吐单抗联合用药；在新诊断ALL中的联合用药研究。

综上，INO与博纳吐单抗和CAR-T细胞疗法共同为过去10年改善成人ALL预后做出了重大贡献，虽然INO作为单一疗法在复发性或难治性B细胞ALL中显示出优越性，但其最大的潜力在于与化疗和其他新型药物联合使用，无论是在前线治疗还是挽救治疗中，当INO与低剂量化疗和博纳吐单抗联合使用时，即使在没有进行移植的患者中，3年生存率也超过50%，INO在成人新诊断B细胞ALL的前线治疗中显示出令人鼓舞的疗效，无论是与化疗、博纳吐单抗还是两者联合使用。研究继续探索INO的剂量优化和联合用药方案，以进一步提高疗效和降低毒性，FDA批准INO只是其临床发展的一个里程碑，而非终点，后续研究持续推动着INO的临床创新和应用。综上所述，INO在B细胞ALL治疗中具有重要意义，其作为组合疗法的前景广阔，需要继续优化其剂量和联合用药方案，以充分发挥其治疗潜力。

原始出处

Short, N.J., Jabbour, E., Jain, N. et al. Inotuzumab ozogamicin for the treatment of adult acute lymphoblastic leukemia: past progress, current research and future directions. J Hematol Oncol 17, 32 (2024). https://doi.org/10.1186/s13045-024-01552-7.