牵强？PD-1抑制剂替雷利珠单抗治疗小细胞肺癌增益2个月和15天！

小细胞肺癌大概占所有肺癌的15%，表现为早期就有高度的侵袭性。大多数小细胞肺癌确诊的时候为广泛期小细胞肺癌（占比为80-85%），对广泛期小细胞肺癌只能以姑息治疗为主。一线铂类化疗的初始治疗应答率很高，但是中位总生存期仅有10个月，活过2年的比例不超过15%，而且无进展生存期比较短。

靶向PD-L1的免疫检查点抑制剂联合铂类、依托泊苷一线治疗时，患者的总生存期获得了明显的延长。但是在IMPower133试验扩展队列中入组的中国小细胞肺癌似乎没观察到生存获益。将靶向PD-1抑制剂与铂类和依托泊苷联合用于一线治疗呢？ASTRUM-005给出的答案是患者能获益，而KEYNOTE-604显示未能显著改善总生存期OS，临床试验的结果是互相矛盾的。

最近是中国国产的一款PD-1抑制剂替雷利珠单抗，这也是一款敲锣打鼓宣称走出国门的一款PD-1，包含17个患者的小样本临床试验达到了77%的治疗缓解率，中位无进展生存期6.9个月，中位总生存期是15.6个月。最近公布了其在小细胞肺癌的3期临床试验结果。

参考文献刊例示意图

一、PD-1联合化疗治疗小细胞肺癌数据

这是一项名为RATIONALE-312的临床研究，在中国进行的随机、双盲、安慰剂对照试验。入组的都是没有经过任何系统治疗的广泛期小细胞肺癌患者，这些患者按照等比例分组。治疗组首先使用四个周期的PD -1替雷利珠单抗联合卡铂或顺铂、依托泊苷，替雷利珠单抗的剂量是200毫克，4个周期的联合治疗结束之后每三周注射200毫克的替雷利珠单抗。对照组则是将替雷利珠单抗换成了安慰剂。

2019年7月22日至2021年4月21日，共计有457名患者被随机分配接受替雷利珠单抗联合化疗，或者安慰剂联合化疗。中位的研究随访时间是14.2个月。结果表明相比安慰剂，替雷利珠单抗联合化疗延长了总生存期2个月。

两组患者的总生存期数据

如上图所示，联合治疗组的中位总生存期是15.5个月，而对照组的中位总生存期是13.5个月。但是在中位无进展生存期方面就很牵强了，仅仅延长了几天。

两组患者的中位无进展生存期

如上面的图示，替雷利珠单抗联合化疗的中位无进展生存期是4.7个月，而安慰剂联合化疗的中位无进展生存期为4.3个月，大概是15天左右。一个比较奇怪的事情是，在中位无进展生存期的截止时间段内，两组患者的中位无进展生存期几乎没完全拉开，像是一条重合的曲线。后面则是逐渐分开。

二、艰难的进步，谨慎的选择

对于小细胞肺癌来说，如果说是总生存期能获得显著延长也算是不错了。相比二期的小样本试验，替雷利珠单抗联合化疗的总生存期数据相差不多，但是中位总生存期存在较大偏差，二期小样本试验的中位PFS是6.9个月，而三期临床试验结果的数据是4.7个月，相差了2个月。当然我们还是遵循入组患者数量多的大样本临床试验结果。

也许过一段时间替雷利珠单抗会获批用于小细胞肺癌，然后大家会看到一堆的软文宣称癌症治愈了，距离攻克小细胞肺癌不远了，因为不这么吹没人关注。但其实对绝大多数收入一般的家里来说，延长15天的中位无进展生存期和比较大的经济负担，这个还是需要仔细斟酌权衡的。

对于很多国外的PD-1抑制剂来说，不管是K药的帕博利珠单抗和O药的纳武利尤单抗都未能攻克小细胞肺癌的一线治疗。所以这个靶点的药物在这个疾病的适应症上，还需要继续观察更多的临床试验数据。

参考文献：

Cheng Y, et al., on behalf of the RATIONALE-312 Study Group, Tislelizumab Plus Platinum and Etoposide Versus Placebo Plus Platinum and Etoposide as First-Line Treatment for Extensive-Stage Small Cell Lung Cancer (RATIONALE-312): a Multicenter, Double-Blind, Placebo-Controlled, Randomized, Phase 3 Clinical Trial, Journal of Thoracic Oncology (2024)