McCune-Albright综合征：临床症状及体征、流行病学、病因、诊断及治疗

一、一般概述

McCune-Albright 综合征 (MAS) 是一种极为罕见的疾病，通常会影响骨骼、皮肤和内分泌系统，临床主要表现为三联症: 多发性骨纤维异常增生、皮肤牛奶咖啡色素斑沉着和性早熟。由McCune和Albright二位医生首先提出，故又称为McCune-Albright综合征(MAS)。MAS 的特征是骨纤维发育不良，至少有两个额外的发现 - 皮肤色素沉着异常斑块（即边缘呈锯齿状的浅棕色皮肤 [cafe-au-lait 斑点] 区域）和某些调节腺体的功能障碍身体的生长速度、性发育和某些其他代谢功能（多种内分泌功能障碍）。纤维发育不良是指被异常瘢痕样（纤维）结缔组织替代的骨骼。这种异常的纤维组织会削弱骨骼，使其异常脆弱并容易骨折。受影响的区域可能会出现疼痛。内分泌腺功能障碍可导致第二性征在比正常年龄年轻时发展（促性腺激素独立性性早熟）。 MAS 是 GNAS1 基因中随机发生的遗传变化（突变）的结果，没有明显的原因（零星）。在患有这种疾病的个体中，这种零星的基因突变仅存在于身体的一些细胞中（马赛克模式）。与疾病相关的症状和身体特征因人而异，具体取决于受基因突变影响的特定身体细胞和组织。这种突变发生在受精后（合子后体细胞突变）。它不是从父母那里继承的。

二、症状及体征

McCune-Albright 综合征的严重程度范围很广：一些儿童在婴儿早期被诊断出有明显的骨骼异常，一个或多个内分泌腺产生的激素增加；其他人在儿童时期没有骨骼、皮肤或内分泌功能障碍的证据，可能在适当的年龄进入青春期。个别症状的严重程度也可能有很大差异。因此，重要的是要注意受影响的个体可能没有下面讨论的所有症状，并且每个病例都是独一无二的。家长应与孩子的医生和医疗团队讨论他们的具体病例、相关症状和总体预后。

最常受 MAS 影响的身体部位是骨骼、皮肤和内分泌系统。

骨
多骨性纤维发育不良是受影响个体的独特发现。纤维发育不良是指被异常瘢痕样（纤维）结缔组织替代的骨骼。这种异常的纤维组织会削弱骨骼，使其异常脆弱并容易骨折。在某些情况下，骨折可能是主要症状。受影响的区域可能会出现疼痛。多骨性是指多个骨骼部位受累的病例，但在某些情况下仅一个骨骼部位受累（单发性纤维发育不良）。纤维发育不良通常在身体的一侧（单侧）占主导地位。

与多骨性纤维发育不良相关的具体症状取决于所涉及的具体骨骼。骨骼的任何部分都可能受到影响，但手臂和腿的长骨、面部和颅骨（颅面区域）以及肋骨最常受到影响。多骨性纤维发育不良通常表现为肋骨上的无痛性肿胀。影响脊柱的纤维发育不良可导致脊柱异常弯曲（脊柱侧凸），这通常是进行性的。当腿部的长骨受到影响时，这可能导致行走或站立时因负重而导致频繁骨折。此外，长骨最终会弯曲。在儿童中，他们的腿可能不等长（四肢长度差异）。最终，这会影响一个人的行走能力，导致步态异常（例如跛行）。

一些受影响的个体发展为颅面区域的多骨性纤维发育不良，根据病变的类型和具体位置，这可能会导致各种症状。此类症状可能包括疼痛、鼻塞、牙齿错位或移位、下巴不均匀和面部不对称，其中面部的一侧与另一侧不匹配。颅面区域的多骨性纤维发育不良可改变面部特征，导致前额异常突出（前额凸出）、眼睛凸出（眼球突出）和眼睛垂直位置的差异，从而导致眼睛不均匀（垂直反乌托邦）。面部异常的程度因人而异。在某些情况下，头骨的形状可能会改变。

纤维发育不良病变可能会导致各种神经系统症状，因为异常组织发育区域会压迫附近的神经。具体症状与所涉及的具体神经有关。例如，由于颅骨中的视神经和听神经受压，可能会导致视力丧失或听力障碍。然而，视力丧失和听力障碍仅在极少数情况下发生。

皮肤
一些患有 MAS 的人有异常的皮肤着色（色素沉着），称为牛奶咖啡斑。 Café-au-lait 斑点是浅棕色皮肤的异常斑块，具有不规则形状的锯齿状边界。它们可能在出生时或之后不久（新生儿期）出现，并且随着年龄的增长而变得更加明显。个别病变往往突然停止在身体的中线，这是将身体分成左右两半的假想线。病变大小不一，通常只影响身体的一侧。有些人不开发咖啡欧莱点。

内分泌功能障碍
内分泌系统是调节身体生长速度、性发育和某些其他代谢功能的腺体系统。 MAS 患者通常会出现异常的青春期提前（促性腺激素独立性性早熟）。发生一系列事件，在此期间，儿童在出乎意料的早期开始发展成人第二性征。在 MAS 中，这是因为分泌性激素的腺体在生命早期异常活跃。

在女性中，可能会出现阴道出血或乳房组织的早期发育。发病可在生命的最初几个月内或在 6 或 7 岁左右的儿童时期发病。一些女性可能经常出现阴道出血，而另一些女性可能只有少数零星发作。性早熟通常与良性卵巢囊肿的发展有关。性早熟可能导致骨龄提前，这可能会限制生长潜力和最终成年身高。

性早熟在女性中比男性更常见，超过 50% 的女性经历过性早熟。在男性中，阴茎和一个或两个睾丸可能会增大。阴囊可能会变厚并出现皱纹（皱褶）。男性也可能长出阴毛、腋毛和体臭。

性早熟的儿童通常身材高大，并且在他们仍在成长的同时生长速度加快。个人最终会变短，因为他们比其他人更早完成成长。

MAS 患者可能会出现其他内分泌疾病，包括影响甲状腺、垂体和肾上腺的内分泌疾病。

甲状腺是颈部底部的蝴蝶状腺体。甲状腺受累的范围可能从没有明显的临床症状到甲状腺肿大（甲状腺肿）和甲状腺激素过度产生（甲状腺功能亢进）。甲状腺机能亢进会导致焦虑、疲劳、眼睛突出、出汗、心悸、体重意外减轻和不耐热。骨质疏松症可能由甲亢引起或加重。在某些情况下，甲状腺功能亢进症无法通过药物控制。

垂体是位于颅底附近的一个小腺体，它储存包括生长激素在内的多种激素，并根据身体的需要将它们释放到血液中。一些 MAS 患者的生长激素水平过高。生长激素在体内具有多种功能，例如影响生长和肌肉质量。生长速度加快是生长激素过多的最常见迹象，然而，在性早熟的个体中，这可能会被掩盖（因为性早熟已经增加了生长突增）。生长激素过多会导致头部异常大（大头畸形），并可能导致视力问题。一些 MAS 患者会出现一种称为肢端肥大症的疾病，这是由于生长板融合后生长激素过多所致。肢端肥大症的发展可能与影响颅底的纤维发育不良有关。 （有关这种疾病的更多信息，请在罕见病数据库中选择“肢端肥大症”作为您的搜索词。）

肾上腺位于靠近下背部的肾脏上方，并产生包括皮质醇在内的多种激素。皮质醇是一种糖皮质激素，是一类在调节葡萄糖代谢和调节压力方面很重要的类固醇激素。 MAS 患者的皮质醇水平可能升高，并可能发展为一种称为库欣综合征的疾病。症状可能包括上半身肥胖、圆脸、皮肤上出现细紫色条纹（条纹）、颈部脂肪增加以及手臂和腿部细长。患有库欣综合征的儿童通常肥胖，生长速度减慢。

一些 MAS 患者血液中的磷酸盐水平升高（低磷血症），因为肾脏不能正确地重新吸收磷酸盐。 这是因为纤维发育不良组织产生一种称为成纤维细胞生长因子 23 (FGF23) 的蛋白质。 FGF23 的量与肾脏不能代谢磷酸盐（肾磷酸盐消耗）有关。 因此，具有显着纤维发育不良的个体更容易发生低磷血症。 低磷血症可导致严重的佝偻病或骨软化症。 佝偻病是一种儿童骨骼疾病，具有特征性的腿部弯曲畸形，可导致身材矮小。 与没有低磷血症的 MAS 患者相比，低磷血症患者的第一次骨折通常更年轻。 患有低磷血症的人也会出现更多的骨折和骨痛。 在成人中，低磷血症可导致骨软化症，即骨骼软化。

其他发现

有时与 MAS 相关的不太常见的症状包括胃食管反流、胃肠息肉、胰腺炎症（胰腺炎）和一些心脏异常（心脏异常）。此类异常包括比正常心率更快（心动过速）、高输出心力衰竭和主动脉根部扩张。

尽管术语肿瘤可用于描述纤维发育不良病变，但这些生长是良性的（非癌性的）。只有在极其罕见的情况下，可能不到 1% 的患者，这些病变才会变成癌变（恶性转化）。这些恶性肿瘤（骨肉瘤）发生在因骨痛而接受放射治疗的个体身上；已放弃的治疗方案。

个体患乳腺癌或肝脏、胆管或胰腺肿瘤的风险也可能增加。一些报告表明，这种增加的风险更可能发生在生长激素过多的个体中。在极少数情况下，MAS 患者中也有甲状腺癌和睾丸癌的报道。

三、病因

McCune-Albright 综合征是由称为 GNAS1 的基因突变引起的。这种基因突变发生在胚胎受精后（体细胞突变），因此不会遗传，受影响的个体也不会将突变传递给他们的孩子。受影响的个体有一些细胞具有该基因的正常拷贝，而一些细胞具有异常基因（马赛克模式）。 MAS 症状的变异性部分归因于健康细胞与异常细胞的比例。研究人员不知道为什么会发生这些体细胞突变。它们似乎出于未知原因随机发展（偶尔）。

GNAS1 基因位于第 20 号染色体的长臂 (q) (20q13.2) 染色体上，存在于人类细胞的细胞核中，携带着每个个体的遗传信息。人体细胞通常有 46 条染色体。人类染色体对从 1 到 22 编号，性染色体被指定为 X 和 Y。男性有一条 X 和一条 Y 染色体，女性有两条 X 染色体。每条染色体都有一个短臂，称为“p”，一个长臂称为“q”。染色体进一步细分为许多带编号的条带。例如，“染色体 20q13.2”指的是 20 号染色体长臂上的 13.2 条带。带编号的条带指定了存在于每条染色体上的数千个基因的位置。

GNAS1 基因产生（编码）一种称为 G 蛋白的蛋白质的亚基。在 MAS 中，GNAS1 基因中的功能获得性突变导致该 G 蛋白持续激活。反过来，一种称为环磷酸腺苷 (cAMP) 的分子会过量产生，它参与身体的各种化学过程。

cAMP的过量产生有助于症状的发展。例如，cAMP 参与骨中成骨细胞的变化（分化）。成骨细胞是形成新骨的未成熟骨形成细胞。人体骨骼是不断变化（重塑）的活组织。据信MAS涉及增加的骨转换。骨转换是骨逐渐分解（骨吸收）然后重新形成的正常过程。骨更新涉及成骨细胞和控制骨吸收的细胞（破骨细胞）。破骨细胞和成骨细胞之间的相互作用决定了骨骼的重建方式。交互是一个复杂的过程，涉及许多因素。由于 GNAS1 基因突变导致的成骨细胞分化不当被认为有助于 MAS 个体中纤维发育不良的发展。

当 GNAS1 突变影响皮肤或内分泌细胞时，可能会出现 MAS 的其他特征性症状。

四、流行病学

McCune-Albright 综合征影响男性和女性的数量相等。 性早熟在女性中更为常见。 据估计，这种疾病会影响普通人群中每 100,000 到 1,000,000 人中的 1 人。 由于该疾病难以诊断，受影响的个体可能未被诊断或误诊，因此难以确定普通人群中 MAS 的真实频率。

五、鉴别诊断

以下疾病的症状可能与 McCune-Albright 综合征的症状相似。比较可能有助于鉴别诊断。

纤维发育不良（FD）是一种罕见的骨骼疾病。一些 GNAS1 基因突变的个体可能会出现 FD，但不会出现 MAS 的其他特征性症状。 FD 可能只影响一个孤立的骨骼（单骨性骨病），或者疾病可以广泛传播，影响全身的多个骨骼（多骨性骨病）。疾病的严重程度因人而异。骨骼的任何部分都可能受到影响，但腿部的长骨、面部和颅骨（颅面区域）以及肋骨最常受到影响。 FD 通常在儿童或年轻人中被诊断出来，但轻度病例可能直到成年才被诊断出来。在某些情况下，FD 可能不需要治疗；在其他情况下，可能会推荐某些药物和外科手术。 （有关这种疾病的更多信息，请选择“纤维发育不良”作为您在罕见病数据库中的搜索词。）

1 型神经纤维瘤病是一种罕见的遗传性疾病，其特征是皮肤上出现浅棕色（“咖啡厅”斑点）；雀斑，尤其是腋下（腋窝）和/或腹股沟区域（腹股沟）；神经和皮肤的多个良性肿瘤；眼睛有色部分的良性肿瘤样结节（虹膜 Lisch 结节）；和/或，在某些情况下，视神经（或视交叉）生长缓慢的肿瘤。受影响的个体还可能有异常大的头部（大头畸形）、宽阔的眼睛（眼距过远）、身材矮小、脊柱侧向弯曲异常（脊柱侧弯）和/或其他骨骼异常。一些患有 1 型神经纤维瘤病的人也可能有学习障碍和语言障碍。在许多情况下，还可能存在其他身体异常。 1型神经纤维瘤病是一种常染色体显性遗传疾病。没有发现阳性家族史的病例被认为代表了随机发生的新基因变化（突变），没有明显的原因（散发性）。 （有关这种疾病的更多信息，请选择“1 型神经纤维瘤病”作为您在罕见病数据库中的搜索词。）

小天使症是一种罕见的疾病，其特征是面部（双侧）上颌骨和/或下颌骨（上颌骨和/或下颌骨）内的正常骨组织移位并伴有纤维生长区域（纤维发育不良）。这会导致颌骨异常扩张、面部异常胖胖和肿胀，严重时还会导致眼睛“上翘”。在某些情况下，纤维发育不良也可能发生在身体的其他骨骼中，特别是肋骨。一些受影响的个体还可能表现出其他异常，例如皮肤上的多个斑块状深色色素沉着（咖啡牛奶斑）和/或几个疣状胎记（痣）。症状通常在生命的第三或第四年变得明显。 Cherubism 被认为是一种常染色体显性遗传特征，具有可变的表现力和外显率。尽管 100% 的患有小天使症基因缺陷的受影响男性会表现出通常与该疾病相关的特征（高外显率），但只有 50% 至 75% 的患有该疾病基因的女性会表现出该疾病的症状（外显率降低）。 SH3BP2 基因的突变与大约 80% 的小天使症患者有关。

其他疾病可能具有与 MAS 相似的特定症状，包括非骨化性纤维瘤、特发性中枢性性早熟、先天性肾上腺增生、卵巢肿瘤、骨纤维发育不良、变形杆菌综合征、Russell-Silver 综合征和 Mazabraud 综合征。

六、诊断

根据特征性皮肤色素沉着（咖啡牛奶斑）的识别，出生时可能会怀疑 McCune-Albright 综合征的诊断。然而，在许多情况下，直到婴儿晚期或儿童期出现性早熟或骨骼畸形变得明显时，才可能怀疑这种疾病。可以根据特征性的身体检查结果（即特征性皮肤、骨骼和内分泌异常的关联）、详细的患者病史、全面的临床评估以及包括 X 射线研究和血液检查在内的专门测试来确认诊断。

临床测试和检查
应对特征性的牛奶咖啡斑进行全面的身体检查，X 线检查应与骨扫描相结合，以评估纤维发育不良的存在和程度。血液检查可能会显示激素水平升高（例如，雌激素、睾酮、皮质醇、甲状腺激素、生长激素、催乳素、生长激素 C）和骨骼活动异常增加的证据（碱性磷酸酶升高）。

可以使用专门的成像技术来评估骨骼。这种成像技术包括计算机断层扫描（CT）扫描和磁共振成像（MRI）。在 CT 扫描期间，计算机和 X 射线用于制作显示某些组织结构的横截面图像的胶片。 MRI 使用磁场和无线电波来产生特定器官和身体组织的横截面图像。 FD 中的异常组织在 X 光片上类似于毛玻璃。这些测试可用于确定骨骼受影响的程度。

骨扫描，也称为骨闪烁扫描，用于确定骨病的程度。在此测试期间，将无害的放射性染料注入受影响的骨骼。一个特殊的相机可以在染料穿过骨骼时跟踪它，用于创建骨骼图片并确定所有受影响的区域。骨活检是对受影响组织的小样本进行手术切除和显微镜检查。骨活检可以揭示 FD 患者发生的骨骼特征性变化，如果 X 光检查不清楚，可能需要将 FD 病变与其他类型的生长或肿瘤区分开来。

一种高度灵敏、特异性的聚合酶链式反应 (PCR) 已用于检测表征 MAS 的 GNAS1 基因的体细胞突变。 PCR 是一种实验室测试，被描述为一种“复印”形式。它使研究人员能够放大和重复复制 DNA 序列。因此，他们能够仔细分析 DNA 并更容易地识别基因和遗传变化（突变）。在 MAS 中，一种特定形式的 PCR 测试可以检测外周血细胞中 GNAS1 的激活突变。但是，由于体内只有部分细胞受到突变的影响，正常的检测并不能排除MAS，因此该检测在临床诊断中并不常用。

七、标准治疗 

McCune-Albright 综合征的治疗针对每个人明显的特定症状。治疗可能需要专家团队的协调努力。儿科医生、骨科医生、骨科医生、内分泌科医生、皮肤科医生和其他医疗保健专业人员可能需要系统和全面地计划受影响儿童的治疗。对整个家庭的社会心理支持也很重要。虽然 MAS 不是遗传的，但遗传咨询可能对受影响的个人及其家人有益。

具体的治疗程序和干预措施可能会有所不同，这取决于许多因素，例如疾病的程度；是否存在某些症状；个人的年龄和一般健康状况；和/或其他元素。关于使用特定药物方案和/或其他治疗的决定应由医生和医疗保健团队的其他成员根据患者的具体情况与患者进行仔细协商后做出；对潜在利益和风险的彻底讨论，包括可能的副作用和长期影响；患者偏好；和其他适当的因素。

与 MAS 相关的纤维发育不良已用称为双膦酸盐的药物治疗，例如帕米膦酸盐或阿仑膦酸盐。这些药物通过抑制骨吸收来减少骨转换。钙和维生素 D 可与药物一起服用。一些受影响的个体对这种治疗反应良好，主要益处是减轻骨痛。其他受影响的个体对双膦酸盐治疗无反应或在初始改善期后复发。骨痛复发更为常见。在这种情况下，可以使用更强的双膦酸盐药物，例如唑来膦酸，并且可能对改善骨痛最有效。

尽管大多数医生建议采用保守策略，但有时会使用手术治疗纤维发育不良。手术应该只对以某种方式引起困难的病变进行。可以进行手术以纠正毁容或畸形、纠正肢体长度差异、根除症状性病变（例如引起疼痛和/或压迫神经的病变）、治疗脊柱侧弯等特定并发症或预防骨折。

可以推荐旨在加强纤维发育不良病变周围肌肉的运动，这可能有助于降低骨折的风险。

在轻微的情况下，经历宝贵青春期的女性可能不需要治疗，而只需要观察。如果女性经历了进行性宝贵的青春期，则可能需要药物治疗。此类药物包括来曲唑，它是一种芳香酶抑制剂，在治疗 MAS 性早熟方面具有长期的安全性。这些药物阻止雄激素转化为雌激素。迄今为止，没有任何药物被证明是完全有效的。在某些情况下，经历宝贵青春期的男性可能会接受芳香酶抑制剂治疗。正在研究用于治疗 MAS 患者青春期的其他药物。

MAS 中的性早熟被称为非促性腺激素依赖性。促性腺激素是一种激素，如促卵泡激素和促黄体激素，它们在青春期由垂体产生，调节青春期的各种活动。大多数性早熟病例（例如与 MAS 无关的病例）被称为中枢性性早熟或促性腺激素依赖性青春期，可以使用促性腺激素释放激素成功治疗，这种激素在定期使用时会减少这些激素的数量由垂体释放。这种药物对大多数 MAS 病例无效。然而，在一些受影响的女性中，中枢性性早熟可以发展为继发性疾病，并且可以通过长效促性腺激素释放激素类似物成功治疗。

甲状腺功能亢进症也可以用药物治疗，特别是硫磺酰胺，它可以抑制甲状腺激素的产生。大多数 MAS 患者对这种治疗反应良好。然而，MAS 中的甲状腺功能亢进症通常是持续存在的，一些医生建议手术切除甲状腺（甲状腺切除术），然后进行放射性碘消融术。碘是甲状腺用来合成甲状腺激素的化学元素。人体血液中几乎所有的碘都被甲状腺组织吸收。放射性碘疗法会破坏甲状腺近乎全切除术后残留的任何甲状腺组织。在这些程序之后，个人必须在余生中接受激素替代疗法，以替代通常由甲状腺产生的激素。

生长激素过量可以通过称为长效生长抑素类似物的药物治疗，例如奥曲肽或溴隐亭。这类药物抑制生长激素的产生。生长激素受体拮抗剂培维索孟也被用于治疗生长激素过量，尽管生长抑素通常被证明更有效，尤其是在儿童中。如果药物不起作用，可能需要手术切除垂体并使用放射（放射疗法）破坏垂体组织。

在某些情况下，库欣综合征可以自行解决。可以使用抑制皮质醇产生的药物，即使在严重的情况下也有效。然而，库欣综合征可能是 MAS 的严重并发症，可能对药物治疗没有反应，一些医生认为手术切除肾上腺（肾上腺切除术）是治疗的选择。接受肾上腺切除术的人将接受激素替代疗法。

由于低磷血症而患有佝偻病或骨软化症的个体可能需要口服磷补充剂和骨化三醇（一种活化的维生素 D 代谢物）治疗。患有低磷血症但没有佝偻病迹象的儿童是否需要治疗尚有争议。一些医生建议对血清磷酸盐水平显着降低的个体进行治疗。

八、最新科学研究

正在研究其他药物来治疗 MAS 患者的青春期，包括雌激素受体拮抗剂，如他莫昔芬、雷洛昔芬和氟维司群。这些药物阻断或阻碍体内雌激素的作用。需要更多的研究来确定这些药物治疗 MAS 患者宝贵青春期的长期安全性和有效性。

正在研究药物托珠单抗作为纤维发育不良的潜在疗法。托珠单抗是一种通过阻断白细胞介素 6 (IL-6) 的活性起作用的药物，白细胞介素 6 (IL-6) 是一种刺激骨吸收的特殊蛋白质（细胞因子）。纤维发育不良中受影响的骨细胞会释放过量的白细胞介素 6，研究人员认为抑制 IL-6 会减少骨吸收。正在研究其他药物作为潜在疗法。此类药物包括目前批准用于治疗骨质疏松症的单克隆抗体地诺单抗和可有效治疗神经性疼痛的普瑞巴林。需要更多的研究来确定实验性药物治疗纤维发育不良患者的长期安全性和有效性。

九、罕见病信息登记

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