盘点：脂质代谢与心血管疾病研究进展

近年来，随着人们生活水平的提高、膳食习惯及生活方式的改变，脂代谢异常的发生率亦呈逐渐增加趋势，脂代谢异常是心血管疾病尤其是冠心病的独立危险因素，脂质代谢与动脉粥样硬化的发生发展密切相关。因此，深入探讨脂质代谢异常在心血管疾病发生发展中的作用及其机制具有重要的理论意义和临床实用价值。

本期小编就为您盘点脂质代谢与心血管疾病的最新研究进展。

1.ATVB：1型糖尿病妇女轻质HDL-颗粒的抗炎作用减低

尽管有高水平的高密度脂蛋白（HDL），1型糖尿病患者心血管疾病风险仍显着增加。载脂蛋白M（apoM）及其配体鞘氨醇1-磷酸酯（S1P）具有许多HDL的抗炎作用。本研究探索1型糖尿病中apoM和S1P是否发生改变，以及apoM和S1P对1型糖尿病中HDL功能是否重要。

在42名健康对照组和89名1型糖尿病患者的血浆中提取ApoM和S1P进行定量检测。从血浆中分离出HDL，通过超速离心分离成致密、中密度和轻质的HDL。在给予或不给予分离出得到的HDL的情况下，使用肿瘤坏死因子-α刺激原代人主动脉内皮细胞。使用流式细胞术定量检测炎症粘附分子E-选择蛋白和血管细胞粘附分子-1。通过分析下游信号靶标和受体内化来评估S1P1-受体的活化。实验结果显示对照组和1型糖尿病组患者血浆中apoM和S1P水平无差异，但在1型糖尿病组中apoM / S1P复合物从致密型转化为轻度HDL颗粒。与致密颗粒apoM / S1P相比，妇女轻质HDL颗粒中的ApoM / S1P抑制血管细胞粘附分子-1的效率较低。轻质HDL颗粒不能激活Akt，然而所有HDL亚组分在激活Erk和受体内化方面同样有效。

与较密集的HDL颗粒中apoM / S1P相反，轻质HDL颗粒中的ApoM / S1P不能抑制肿瘤坏死因子-α诱导的血管细胞粘附分子-1表达。 1型糖尿病患者的轻质HDL颗粒比例较高，因此HDL功能障碍，这可能增加1型糖尿病相关的心血管疾病风险。

2.ATVB：VEGF-A调节清道夫受体BI的细胞定位及HDL跨内皮转运

低密度脂蛋白和高密度脂蛋白（LDL和HDL）必须通过内皮层，在血管壁内分别发挥促进和抑制动脉粥样硬化作用。然而，限制脂蛋白跨内皮转运速率的因素尚不清楚。因此，本研究用激酶药物抑制剂做高通量筛选，以鉴定跨内皮转运LDL和HDL的调节剂。

用141种激酶抑制药物和荧光标记的LDL或HDL孵育人主动脉内皮细胞，继而进行基于显微镜的高通量筛选。血管内皮生长因子受体（VEGFR）的抑制剂显着抑制HDL而不是LDL的摄取。敲低VEGFR 2显着降低125I-HDL而不是125I-LDL的细胞结合、偶联和跨内皮转运。使用RNA干扰VEGFR1或VEGFR3并无影响。在VEGF-A缺失的细胞培养基中，HDL而非LDL的结合、摄取和转运显着降低，再给予VEGF-A可恢复这一现象。 VEGF-A对HDL的内皮结合、摄取和转运的恢复作用可被磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B或p38丝裂原活化蛋白激酶抑制，也可被清道夫受体BI敲低而消除。此外，发现VEGF-A存在是清道夫受体BI在内皮细胞质膜中定位的先决条件。

VEGF作为HDL而非LDL的跨内皮转运的调节因子，说明内皮是脂蛋白进入血管壁的特异性、可药用的屏障。

3. ATVB：非糖尿病的代谢综合征患者体内HDL的功能研究

来自非糖尿病的代谢综合征患者（MetS）的高密度脂蛋白（HDL）中脂质体异常，如发生甘油三酯富集和鞘氨醇-1-磷酸盐（S1P）缺失。

最近法国学者发表题为《非糖尿病的代谢综合征患者HDL激活eNOS能力减弱，上调其中S1P可改善这一现象》于著名血管杂志ATVB，本研究旨在探索这些异常是否会削弱HDL激活内皮一氧化氮合酶（eNOS）的能力。

与健康对照组HDL相比，血糖正常的MetS患者的HDL中甘油三酯中更丰富（P <0.01），S1P较低（P <0.05； n = 23）。使用L- [3 H]精氨酸转化为L- [3 H]瓜氨酸评估eNOS活性，发现使用MetS患者的HDL培养的人脐静脉内皮细胞比用对照组HDL培养的细胞eNOS活性降低了69％（P <0.0001）。另外，MetS患者的HDL处理下调eNOS丝氨酸（Ser）1177磷酸化和Akt Ser473处的磷酸化，分别达37％（P <0.001）和39％（P <0.05）。MetS患者HDL的S1P富集可恢复其刺激eNOS活性的能力（P <0.05），并且与eNOS Ser1177磷酸化（P <0.05）和Akt Ser473磷酸化（p = 0.05）增加相关。相比之下，对照受试者HDL的甘油三酯富集没有改变eNOS活性（P = 0.90）和Ser1177磷酸化（P = 0.87）。

结果表明，在出现糖尿病之前MetS患者HDL的eNOS活化降低，HDL的S1P耗尽是导致这一异常的主要因素。这一发现对这些患者HDL功能缺失和抗动脉粥样硬化具有重要影响。

4.N Engl J Med：糖尿病患者LDL-C控制该何去何从？

根据美国心脏病学会科学年会上公布的一项研究，他汀类药物和PCSK9抑制剂（evolocumab）联合应用将低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）降至0.78mmol/L可改善伴心血管疾病高危患者的临床结局，包括心肌梗死（MI）和卒中。研究结果同时发表在《新英格兰医学杂志》上。

研究结果验证了美国临床内分泌学家协会（AACE）推荐的CVD极高危患者应将LDL水平降至55 mg/dl以下的血脂建议。

FOURIER研究共入选27564例已经服用他汀药物但LDL-C至少为70 mg/dL的动脉粥样硬化性心血管疾病患者。研究人员将患者随机分组，一组接受Evolocumab皮下注射，每两周140 mg或每月420 mg，另一组接受安慰剂皮下注射。约随访5年。主要终点为首次发生心血管死亡、心肌梗死、因不稳定性心绞痛住院、卒中或冠状动脉血运重建；预设的关键二级终点为心血管死亡、非致死性心梗与非致死性卒中。

结果发现研究结束时他汀治疗组患者LDL-C水平无变化，他汀联合evolocumab组患者LDL-C由2.38mmol/L降至0.78mmol/L（降幅59%）。患者注射evolocumab（140mg每隔一周或420mg每月一次）后22个月时复合终点事件（心梗、卒中、心血管死亡、冠脉血运重建及不稳定心绞痛住院）风险降低15%；而治疗组的次要终点（心梗、卒中或心血管死亡）风险降低20%。

内分泌科医生的血脂控制启示

上述发现对于内分泌科医生具有重要启示。因为FOURIER试验有超过1/3的参与者（37%）患有糖尿病。治疗组和对照组比例相似。

先前的一些研究对他汀类药物和新发糖尿病之间的相关性表示担心。但在本次研究中除了注射部位反应异常（evolocumab、安慰剂治疗组分别为2.1%和1.6%），两组在其他不良事件发生率上并无显着差异，包括新发糖尿病和神经认知事件。此研究或许能改变这种看法。

研究人员强调，将血脂从70 mg/dL降至50 mg/dL可以接受，最新发现表明可能需要降至30 mg/dL以下。对于伴有糖尿病的患者仍可将他汀类药物作为降脂治疗的初始选择而联用evolocumab可能会进一步获益。因此，遇到伴有心血管疾病的糖尿病患者，当选择最大剂量他汀治疗仍不可达到理想LDL水平时可选择考虑加用evolocumab。

对于无糖尿病或心血管疾病或其他危险因素的肥胖个体则不需要应用evolocumab，应把注意力放在体重控制上以避免糖尿病或心血管疾病患病。

5.CIRC RES：冠心病患者7-酮基胆固醇与心血管预后和总死亡相关！

7-酮基胆固醇（7-KC），是一种胆固醇的氧化产物，在动物模型的动脉粥样硬化形成上发挥重要作用。近日，心血管领域权威杂志Circulation Research上发表了一篇研究文章，研究人员试图明确循环中7-KC与稳定型冠心病（CAD）患者的临床心血管结局和总死亡率之间的相关性。

研究人员通过高效液相色谱法测量了一个前瞻性队列研究中1016名参与者的7-KC水平，这些参与者为稳定型CAD患者（平均年龄63.2岁，男性占61.1%），在2008年12月至2011年12月期间招募入研究，中位随访了4.6年。研究人员通过审查病历和死亡证明来判定心肌梗死（MI）、住院心力衰竭（HF），心血管（CV）死亡、全因死亡和MI/HF/死亡的复合终点。研究人员采用多变量Cox比例风险分析比较了心血管事件和全因死亡的发生率，根据血浆7-KC水平的四分位数。

在中位随访4.6年期间，共有221名参与者（21.8%）经历了心血管事件或死亡。调整后的复合终点的风险在7-KC水平位于最高四分位数范围的患者中较高，相比于最低四分位数范围的患者（风险比为1.76；95%可信区间为1.42-2.21；P＜0.001）。对人口学和临床变量和其他生物标志物，包括C-反应蛋白（hs-CRP）和脑型钠尿肽前体N端片段（NT-proBNP），进行调整后，7-KC水平每增加一个标准差（SD）仍然与复合结局发生率升高36%相关（风险比为1.36；95%可信区间为1.22-1.48，P=0.007）。血浆中7-KC水平可以明显改善各种模型性能指标。

由此可见，7-KC水平升高与稳定型CAD患者心血管事件、总死亡和复合结局风险增加相关。

6.Eur Heart J：对称性二甲基精氨酸、高密度脂蛋白与心血管疾病！

高密度脂蛋白（HDL）的血管效应在不同的临床疾病中有所不同。慢性肾脏病（CKD）患者的HDL成分可以被调整。因此，尿毒症HDL诱导内皮功能障碍。研究人员先前的研究已经表明对称性二甲基精氨酸（SDMA）在HDL中的积累可以引起CKD患者HDL的不良效应。近日，心血管领域权威杂志Eur Heart J上发表了一篇研究文章，该研究的目的是确定SDMA在HDL中的积累对HDL和死亡率之间相关性的影响。

研究人员评估了LURIC研究中3310例接受冠状动脉造影的参与者死亡率、肾功能、血清SDMA和HDL胆固醇（HDL-C）。

在中位随访时间为9.9年期间，全因死亡率为30%。血清SDMA水平可以显着预测全因死亡率和心血管死亡率，并与HDL中SDMA积累显着相关。值得注意的是，较高的血清SDMA与低胆固醇流出独立相关（P=0.004），作为衡量HDL功能的指标。在低SDMA水平的患者中，较高的HDL-C与显着降低的死亡率相关。相反，在高SDMA水平的患者中，HDL-C与高死亡率相关。这些研究结果在含有1424名参与者的MONICA/KORA S3队列中进行了证实。值得注意的是，研究人员推导出一个算法基于测定的HDL-C和SDMA允许计算HDL-C的生物有效性。研究人员在体外研究中证实了这些临床研究结果，表明SDMA积累消除了HDL的抗炎和再生特性。

由此可见，研究数据确定了SDMA可以作为HDL功能障碍的一个标志。这些发现强调了SDMA在HDL中积累作为CKD患者心血管疾病的介导者起着举足轻重的作用。

7.Eur Heart J：他汀类药物可预防静脉血栓

莱斯特大学和布里斯托尔大学的研究人员已经发现进一步的证据表明，他汀类药物可以"显着降低"身体某些部位凝血的发生。

研究团队对几项降低胆固醇的药物研究进行了分析，发现该类药可能在降低静脉血栓栓塞（VTE）的复发风险中起潜在作用。

该研究获得东米德兰健康应用研究与护理中心的NIHR项目的资助，结果发表在《European Heart Journal》上。

最新研究结果与同组1月发表的研究报告类似，该研究小组建议他汀类药物能将病情的威胁降低15％至25％。

谈到最新的研究，该研究参与人，莱斯特大学初级保健糖尿病与血管医学教授，NIHR CLAHRC East Midlands院长，莱斯特糖尿病中心联合主任Kamlesh Khunti教授说，"曾经有迹象表明他汀类药物可能在预防VTE方面发挥潜在作用，但证据不足。"

"我们想进一步探讨这个问题，将所有研究结合起来，以评估他汀类药物与复发性VTE之间的关系。尽可能多的了解这种情况对我们来说很重要，因为据说世界上每6秒就会有一个人死于VTE。"

"尽管严重，但是只要得到正确的照顾，绝大多数血块是可以完全避免的。然而，治疗为英国的卫生服务带来相当大的经济负担，因为它被认为需花费大约6.4亿英镑来管理病情。"

在此过程中，对基于他汀类药物和VTE 的8项研究进行了汇总分析，其中涉及到103，500多名参与者。

来自布里斯托尔大学临床科学学院肌肉骨骼研究组的首席研究员Setor Kunutsor博士说："虽然我们的研究还没有发现VTE的原因，但是在处理这种病症时，利用他汀类药物治疗确实具有潜在作用。"

"我们的研究显示，大量的证据表明，他汀类药物可能在VTE的一级和二级预防中起着潜在的作用。"

希望这一发现可以产生新的指导方针和扩大其在心血管疾病预防中的使用。

8.Nature：PCSK9基因靶向胆固醇药物促进心脏健康

多年来，医学研究人员希望，一种新兴的靶向PCSK9蛋白的胆固醇药物可以成为新一代重磅炸弹。目前，大量的临床试验表明这种方法可以降低心脏病的风险。但是这些药物是否能够通过模拟有益的遗传突变获得科学家和制药公司预期的突破还尚不清楚。

研究结果刊登在《the New England Journal of Medicine》上，并在3月17号在美国华盛顿心脏病学会议中进行了报告。研究证明，一种名叫evolocumab (Repatha)的药物与他丁类抗胆固醇药物联用能使患者心血管死亡，心脏病发作及中风的患病率降低20%。与单独服用他丁类药物相比，风险降低幅度大致相同。在另一项住院患者治疗中，evolocumab能使回心血量减少的几率降低15%。

2015年美国食品和药物管理局（FDA）批准了evolocumab用于高胆固醇患者的治疗。数据显示，该药能够使血液循环中"不良的"低密度脂蛋白胆固醇含量降低约60%。但是研究人员并没有证据表明，该药能够降低心脏病发作或中风。

"这是一项非常重要的研究。"Harlan Krumholz，康涅狄格州纽黑文耶鲁大学的心脏病学家说，"这些药物的承诺非常明确。但是尽管不清楚，它们是否会实现诺言是值得怀疑的。"

新的结果--来自超过27，500名参与者的试验证实了抑制PCSK9可以控制胆固醇和心脏病风险的概念。现在的问题是，医生和医疗保健付款人是否会认为这个好处足够大以至于愿意每年支付约为14，000美元的费用。

坎坷之路

PCSK9蛋白有助于通过调节细胞表面的LDL受体蛋白的数量来控制血液中坏胆固醇的含量，这使得LDL不再流通。PCSK9基因自然突变的人群含有的坏胆固醇水平通常较低，对患心脏病的风险降低88％。

然而，把这一概念转变成一种成功的治疗方法仍然是一大挑战。在几种正在开发或已获批的靶向PCSK9的药物中，只有evolocumab是第一个经报告来自这样大规模试验结果的药物。

总部位于纽约市的辉瑞公司在去年临床试验中遇到问题后，放弃了一个PCSK9阻断药--bococizumab。Bococizumab，与evolocumab相似，是一种PCSK9蛋白抗体。但是受试者服用Bococizumab易产生免疫应答反应，干扰药物的治疗。

FDA批准的由加利福尼亚州千橡市Amgen公司生产的evolocumab仅适用于部分患者，如具有极高LDL水平的遗传性疾病患者。

值吗？

既然有evolocumab的研究数据，一些医疗保健付款者如保险公司和政府项目可能更愿意承担高昂的费用。但是任何新的胆固醇药物都面临廉价的他丁类药物的激烈竞争，它们已用来控制LDL水平长达数十年。

一些分析人士称，无统计学意义表明对心脏的益处能确保PCSK9药物的地位。"一个更大的障碍在于付款者强制限制这类药物的使用。"纽约市投资银行Leerink的分析师在3月15日的发布会上称。

要想跨过这个门栏，Leerink估计需要将evolocumab降低患心血管疾病风险的几率提高到25%以上。

总之， Krumholz说evolocumab在体内降低LDL胆固醇的量可能比预期的低。但是他认为药物的好处的证据充足，他愿意将该药作为新的选择与病人讨论。

9.NEJM：LDL胆固醇水平升高的高心血管疾病风险患者inclisiran效果如何？

在以前的研究中，在健康志愿者中单次注射inclisiran，一种化学合成的小干扰RNA靶向前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9）基因的mRNA，可以产生持续的（84天）降低低密度脂蛋白（LDL）胆固醇水平。

研究人员在LDL胆固醇水平升高的高心血管疾病风险的患者中进行了一项多中心、双盲、2期、安慰剂对照、多剂量inclisiran皮下注射给药试验。患者被随机分配接受单次的安慰剂或200、300或500mg的inclisiran或两次（1天和90天）安慰剂或100、200或300mg的inclisiran治疗。该研究的主要终点是治疗180天时LDL胆固醇水平的从基线的变化值。210天的安全的数据可用，而且LDL胆固醇和PCSK9水平的240天数据可用。

该研究共有501例患者接受随机化分配。接受inclisiran治疗的患者PCSK9和LDL胆固醇降低呈剂量依赖性。在180天，单次inclisiran治疗后LDL胆固醇水平降低的最小二乘平均值为27.9-41.9%，两次inclisiran治疗后为35.5-52.6%（相比于安慰剂所有P＜0.001）。两次300mg的inclisiran治疗方案在治疗后180天LDL胆固醇水平降低程度最大：接受这种方案的患者LDL胆固醇水平下降48%，并且低于50mg/dL（1.3 mmol/L）。在治疗后240天，PCSK9和LDL胆固醇水平仍明显低于基础水平，并与inclisiran治疗有关。在接受inclisiran治疗的患者中11%的患者发生严重不良事件，而安慰剂组为8%。在接受inclisiran注射的患者中有5%的人出现注射部位反应。

由此可见，inclisiran可以降低LDL胆固醇水平升高的高心血管疾病风险的患者的PCSK9和LDL胆固醇水平。

10.ATVB：Remnant胆固醇引起动脉壁炎症和多层次细胞免疫应答

孟德尔随机化研究揭示了Remnant胆固醇在心血管疾病中的因果作用。Remnant胆固醇颗粒积聚在动脉壁，可能传播引起局部和全身炎症。最近，心血管领域权威杂志Arteriosclerosis， Thrombosis， and Vascular Biology上发表了一篇研究文章，研究人员旨在评估Remnant胆固醇对家族性β脂蛋白血症（FD）患者动脉壁炎症、循环中单核细胞以及骨髓的影响骨髓。

研究人员采用18F-FDG PET/CT测定动脉壁炎症和骨髓活性水平。采用流式细胞仪评估单核细胞表型。Remnant胆固醇水平和造血活性之间的相关性在哥本哈根总人口研究（CGPS研究中）进行验证。

研究人员发现在FD患者（n=17，60±8岁，Remnant胆固醇：3.26 [2.07-5.71]）的动脉壁中18F-FDG摄取增加了1.2倍，相比于对照者（n=17，61±8岁，Remnant胆固醇：0.29 [0.27-0.40]；P＜0.001）。FD患者的单核细胞显示脂质积累增加（脂质阳性单核细胞：FD患者为92% [86-95]，对照者为76% [66-81]，P=0.001，每个单核细胞增加的脂滴数），并且表面整合素（CD11b、CD11c和CD18）表达较高。FD患者也表现出单核细胞增多和白细胞增多，伴有骨髓中18F-FDG摄取增加1.2倍。此外，研究人员发现在CGPS研究中Remnant胆固醇水平与白细胞计数之间存在较强的相关性（n=103953，趋势P为5×10-276）。体外实验证实，Remnant胆固醇积聚在人体造血干细胞和祖细胞与骨髓倾斜同步。

由此可见，FD患者动脉壁增大，细胞炎症增强。这些发现意味着Remnant胆固醇动脉粥样硬化的重要炎性成分，会增加FD患者的心血管疾病风险。