Nat Commun 山东大学齐鲁医院张文程/荆卫强/丁祥就团队揭示巨噬细胞Gsα为腹主动脉瘤治疗潜在新靶点

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腹主动脉瘤(AAA)是一种危及生命的退行性主动脉病变，目前临床上尚缺乏有效延缓其发生发展的药物治疗手段。临床病例样本和AAA动物模型均表明，炎症免疫细胞浸润是AAA的重要病理特征，并在其发病机制中起关键作用，其中，巨噬细胞中NLRP3炎症小体的激活通过促进局部微环境炎症、MMPs激活及细胞焦亡等过程，介导了AAA的发生和发展。

G蛋白是一类异源三聚体蛋白，由α、β、γ三个亚基组成。根据α亚基的不同，G蛋白分为Gs、Gi/o、Gq/11、G12/13等亚家族，分别激活不同的信号通路，在许多生理和病理过程中发挥重要作用。其中，Gs蛋白α亚基(Gsα)在泡沫细胞形成和动脉粥样硬化中发挥重要作用(Circ Res. 2024;134(7):e34-e51)，但它是否调控AAA的发病进程尚不清楚。

2026年4月2日，山东大学齐鲁医院张文程教授、荆卫强教授、丁祥就教授团队共同合作，在Nature Communications杂志发表题为“Macrophage Gsα promotes NLRP3 stability and its intervention attenuates abdominal aortic aneurysm in male mice”的研究论文。该研究揭示了巨噬细胞Gsα在AAA发生和发展中的重要调控作用及机制，并探索了利用脂质纳米颗粒(LNP)靶向递送Gsα siRNA至病变部位巨噬细胞以治疗AAA的新型干预策略。

研究人员首先检测正常小鼠主动脉组织和AAA小鼠主动脉组织中的Gsα表达，结果显示AAA瘤体组织的Gsα表达显著高于正常小鼠主动脉组织及AAA小鼠非瘤体临近组织；同时，免疫组化与免疫荧光结果进一步证实AAA病变中存在巨噬细胞积聚与Gsα表达上调的共定位现象。研究人员分离正常人与AAA病人的外周血CD14⁺单核细胞并检测发现，AAA病人单核细胞中NLRP3表达较正常人显著增加，但Gsα的表达无显著差异。这些结果提示，巨噬细胞Gsα在AAA病变中可能发挥重要作用，其在AAA组织中上调更多依赖于巨噬细胞向病变部位的募集。为进一步验证其功能，研究人员利用巨噬细胞Gsα特异性敲除小鼠，发现巨噬细胞敲除Gsα后，血管紧张素Ⅱ (Ang Ⅱ)诱导的AAA发生率和死亡率显著降低，腹主动脉的最大直径减小，血管壁的病理损伤程度显著减轻。这些结果表明，巨噬细胞中Gsα的缺失可有效延缓AAA的进展。

研究人员通过机制研究，发现巨噬细胞中Gsα缺失抑制了NLRP3炎症小体的激活，但对TLR4受体和NF-κB信号通路的激活无明显影响。进一步分析显示，巨噬细胞敲除Gsα增强了NLRP3蛋白的K63介导的泛素化修饰，促进其蛋白降解，减少了炎症小体的激活及其剪切产物如IL-1β的生成。

研究者利用Co-IP及免疫荧光共定位等实验证实Gsα与NLRP3相互结合，并通过分子对接、构建截短质粒等实验确定了Gsα的α结构域与NLRP3的LRR结构域相互作用。研究人员进一步发现巨噬细胞Gsα可通过与E3泛素连接酶BTRC竞争性结合NLRP3，阻断BTRC对NLRP3的泛素化修饰，进而抑制其蛋白降解。

最后，研究人员构建了甘露糖化修饰的LNP负载Gsα siRNA (LNP-siGsα)，以实现对病变部位巨噬细胞的靶向递送。通过对AAA小鼠注射LNP-siGsα可显著减轻AAA模型小鼠的腹主动脉最大直径和病理改变，表明靶向敲低巨噬细胞中Gsα可减缓AAA的病理进展。

综上所述，该研究揭示了巨噬细胞Gsα在AAA发病中的重要作用，巨噬细胞特异性敲除Gsα通过增加NLRP3蛋白的降解，抑制炎症小体的激活，从而减轻Ang Ⅱ介导的AAA的发生与发展。机制上，Gsα可通过与BTRC竞争性结合NLRP3，抑制其泛素化修饰增加其蛋白稳定性。本研究还构建了LNP递送系统来负载Gsα siRNA，实现对病变处单核巨噬细胞的靶向递送，有效抑制AAA的发生发展，提示靶向巨噬细胞Gsα可作为AAA的有效治疗新策略。

山东大学齐鲁医院贺立凡医师、秦小腾医师为本文共同第一作者，山东大学齐鲁医院张文程教授、荆卫强教授、丁祥就教授为本文共同通讯作者。同时，本研究获得国家自然科学基金、山东省重大基础研究项目等的资助。

张文程团队主要从事心血管疾病的基础与转化研究，在European Heart Journal、Circulation、Research、Circulation Research、Gastroenterology、Nature Communications、Advanced Science、Cell Death Differ等期刊发表SCI论文多篇，欢迎研究生报考和博士后加盟。有意者请联系：zhangwencheng@sdu.edu.cn。

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s41467-026-71198-1