NEJM :ANGPTL3反义寡核苷酸对心血管以及代谢有何影响?
2017-07-20 MedSci MedSci原创
近日,在医学权威杂志The NEW ENGLAND JOURNAL of MEDICINE上发表了一篇研究文章,研究人员旨在探讨ANGPTL3反义寡核苷酸对心血管以及代谢的影响。流行病学和基因组关联研究法将ANGPTL3的功能失活变异、编码血管生成素样蛋白3与低水平的血浆脂蛋白联系起来。
近日,在医学权威杂志The New England Journal of Medicine上发表了一篇研究文章,研究人员旨在探讨ANGPTL3反义寡核苷酸对心血管以及代谢的影响。
背景:
流行病学和基因组关联研究法将ANGPTL3的功能失活变异、编码血管生成素样蛋白3与低水平的血浆脂蛋白联系起来。
方法:
研究人员评估了小鼠的反义寡核苷酸(ASOs)对血浆脂质水平、甘油三酯清除、肝甘油三酯含量、胰岛素敏感性和动脉粥样硬化的影响,以Angptl3信使RNA(mRNA)作为目标。随后,研究人员又纳入了44名人类参与者,他们的甘油三酸酯水平为90到150mg/dL(1.0到1.7mmol/L)或0mg/dL,取决于剂量组。这些研究对象被随机分配接受皮下注射安慰剂或反义寡核苷酸针对于ANGPTL3 mRNA,分为单一剂量组(20、40或80mg)或多个剂量组(10、20、40或60mg/周,共6周)。主要观察终点为安全性、副作用、药物动力学和药效学措施,以及脂类和脂蛋白水平的变化。
结果:
小鼠经过治疗使肝脏的ANGPTL3 mRNA、ANGPTL3 蛋白、甘油三酯和低密度脂蛋白(LDL)胆固醇水平降低,以及肝甘油三酯含量降低和动脉粥样硬化恶化以及胰岛素敏感性增加。人类多剂量组经治疗6周后,ANGPTL3蛋白质的含量减少(减少了基线水平的46.6至84.5%,所有剂量组vs.安慰剂P <0.01),甘油三酯的水平也降低了33.2至63.1%,低密度脂蛋白胆固醇降低了1.3 - 32.9%,极低密度脂蛋白胆固醇降低了27.9 - 60.0%,非高密度脂蛋白胆固醇降低了10.0 - 36.6%,载脂蛋白B降低了3.4 - 25.7%以及载脂蛋白C-III降低了18.9 - 58.8%。其中,接受了反义寡核苷酸治疗的三名受试者和接受安慰剂的三名受试者报告称头晕或头痛。此研究没有严重的不良事件。
结论:
由此可见,以小鼠ANGPTL3为目标的反义寡核苷酸(ASOs)可使动脉粥样硬化进展变得迟缓,并且降低了动脉粥样硬化性脂蛋白的水平。使用同样的策略以人类ANGPTL3为目标,降低了人类的动脉粥样硬化性脂蛋白的水平。
原始出处:
Mark J. Graham, Richard G. Lee, Teresa A. Brandt,et al. Cardiovascular and Metabolic Effects of ANGPTL3 Antisense Oligonucleotides. NEJM. 2017 July. doi: 10.1056/NEJMoa1701329
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