Translational Research：Ntsr1 通过 JAK2-STAT3-Thbs1 信号传导增强内质网应激，从而导致肺动脉高压

肺动脉高压（PH）是一种严重的临床综合征，其特征是肺血管重塑和不良的长期预后。神经肽T受体1（Ntsr1）是一种G蛋白偶联受体（GPCR），在多种生物学过程中发挥作用，但其在PH发展中的潜在影响尚不清楚。我们的研究利用Sugen/Hypoxia（SuHx）或野百合碱（MCT）诱导的大鼠PH模型，发现PH大鼠表现出加重的肺动脉重塑和增加的右心室收缩压（RVSP）。我们的结果显示，Ntsr1通过ATF6激活诱导内质网（ER）应激反应，促进了PH的发展。此外，我们进行了RNA测序（RNA-seq）和磷酸化蛋白组学分析，确定了Ntsr1-JAK2-STAT3-血栓素1（Thbs1）-ATF6信号通路为关键途径。体外实验显示，缺氧条件下的肺动脉平滑肌细胞（PASMCs）表现出增强的增殖和迁移特性，而Ntsr1敲除、JAK2抑制剂（Fedratinib）、STAT3抑制剂（Stattic）、Thbs1敲除或ATF6敲除均可抑制这些特性。此外，在大鼠模型中通过腺相关病毒1（AAV1）介导的Ntsr1、Thbs1或ATF6敲除可以逆转PH表型。总的来说，我们的研究揭示了Ntsr1-JAK2-STAT3-Thbs1信号通路通过增强内质网应激和增加PASMC增殖和迁移能力参与了肺动脉重塑和PH的发展，从而提出了以Ntsr1为靶点的治疗策略可能成为改善PH的新途径。

肺动脉高压是一种罕见但严重的肺血管疾病，其发病机制至今仍不完全清楚。然而，最近的研究表明，mRNA和蛋白质的修饰在PH的发展中可能发挥重要作用。在这项研究中，我们关注了m6A修饰及其调控因子Ntsr1在PH发展中的作用。通过使用动物模型和体外实验，我们发现Ntsr1通过调节ATF6激活诱导内质网应激反应，进而促进了肺动脉平滑肌细胞的增殖和迁移，从而加剧了PH的病理过程。这一发现不仅深化了我们对PH发病机制的理解，还为寻找新的治疗靶点提供了重要线索。未来，针对Ntsr1的治疗策略有望成为改善PH患者预后的有效手段。

虽然该研究已经取得了一定的进展，但仍存在一些限制。例如，我们的研究主要集中在动物模型和体外实验中，尚未在人体中进行验证。此外，尚未完全理解Ntsr1及其调控信号通路在PH的复杂网络中的作用机制，需要进一步的研究来阐明。尽管如此，我们的研究为PH的治疗提供了新的思路和方向，为未来开发更有效的治疗策略奠定了基础。

参考文献：

Wei ZX, Cai XX, Fei YD, Wang Q, Hu XL, Li C, Hou JW, Yang YL, Wang YP, Li YG. Ntsr1 contributes to pulmonary hypertension by enhancing endoplasmic reticulum stress via JAK2-STAT3-Thbs1 signaling. Transl Res. 2024 Feb 21:S1931-5244(24)00031-8. doi: 10.1016/j.trsl.2024.02.002. Epub ahead of print. PMID: 38395391.