【协和医学杂志】磁-光多模态分子影像在胰腺癌精准诊疗中的应用进展

综 述

胰腺癌是世界上最致命的癌症之一，全球胰腺癌年龄标准化发病率已由1990年的5.0/10万人上升至2017年的5.7/10万人，胰腺癌死亡人数也相应从19.6万人上升至44.1万人^[1-2]。我国流行病学调查数据显示，胰腺癌发病率位列恶性肿瘤的第10位，死亡率位列第6位^[3]。胰腺导管腺癌（PDAC）是胰腺癌最常见的病理类型，占所有胰腺肿瘤的90%以上^[4]。

由于胰腺癌早期临床表现不典型、缺乏敏感和特异的肿瘤标志物，加之胰腺癌早诊体系尚不健全，早期诊断率不足5%，约30%的患者在首诊时已处于局部进展期，约60%的患者在首诊时已出现转移，失去手术机会，导致胰腺癌整体预后极差，5年生存率不足10%^[5-8]。因此，早期发现和有效治疗是改善胰腺癌患者预后、提高其生存率的关键。

超声、CT、MRI等传统影像学检查是临床常用的无创评估手段，在胰腺癌诊断、可切除性评估、疗效评价及预后预测等方面发挥了重要作用，但此类影像学检查仅可提供解剖形态方面的信息，无法反映肿瘤的生物学行为，诊断准确性尚待提高^[9-11]。

分子影像具有创伤小、实时、灵敏度高等优点，可在活体内识别特定的分子和细胞事件，表征和量化微观水平的分子生物学过程^[12]；此外，通过对分子探针进行靶向修饰，能够在胰腺癌发生的早期阶段（尤其是在宏观解剖学发生变化之前）实现对活体病灶的微创甚至无创精准成像，为胰腺癌的早期诊断提供了新思路^[13]。

分子影像探针还可作为多功能纳米平台装载多种治疗剂从而实现精准治疗，并通过影像动态监测治疗反应，及时评估疗效^[14]。薛华丹

1 磁-光多模态分子影像实现胰腺癌精准成像

每种成像方式都有其特有的优势和局限性，仅凭某一种成像方式很难同时满足诊断疾病的多方面需要^[15]。而多模态成像可联合应用2种及以上成像方式对活体进行成像，在不同成像模态间取长补短，实现优势互补，已成为生物医学基础研究和临床诊断的有力工具。

MRI和近红外荧光成像（NIRF）是当前生物医学领域2种强大的非侵入性分子成像方式。MRI可在不产生电离辐射的情况下提供高穿透深度、软组织对比良好的解剖图像和多种参数成像，但具有扫描时间长、无法实时成像、对胰腺癌的检测灵敏度仍较低等缺点^[16]。NIRF主要利用波长600～1000 nm的近红外光谱进行成像，生物组织在此范围内的光散射和自发荧光较少，能够对胰腺癌实现高灵敏度、高空间分辨率的实时成像，但其组织穿透深度受限^[17-18]。

基于MRI与NIRF所开发的磁-光多模态分子影像不仅能够有效融合二者优势、弥补缺点，还能通过对分子探针进行靶向修饰，识别并结合胰腺癌特异性生物标志物，从而有望实现对早期胰腺癌的微创、活体、高灵敏度和高特异度诊断^[19]。

磁-光多模态分子影像探针多以MRI对比剂（根据增强图像对比的方式不同，分为阳性对比剂和阴性对比剂）作为载体，其中钆基对比剂是应用最为广泛的阳性对比剂，通过利用低浓度的钆（Gd）缩短T1弛豫时间增强T1信号，使得T1加权图像上强化组织的亮度增加，实现阳性对比；与之相反，超顺磁性氧化铁（SPIO）常用作阴性对比剂，通过缩短T2弛豫时间降低T2信号，使强化组织在T2加权图像上的亮度变暗，实现阴性对比^[20]。

目前，已有尿激酶型纤溶酶原激活剂受体（uPAR）、Plectin-1、整合素β4（ITGB4）等多种胰腺癌特异性生物标志物已被成功探索并应用于胰腺癌的靶向成像，为实现胰腺癌的早期诊断带来了希望。

1.1  靶向uPAR的磁-光多模态分子影像探针

uPAR，又称CD87，是一种在胰腺癌组织中特异性高表达，而在正常胰腺中几乎不表达的细胞膜表面糖蛋白，现已成为利用多模态分子探针对胰腺癌进行靶向成像的理想靶标^[21]。

Yang等^[22]利用尿激酶型纤溶酶原激活物（uPA）氨基末端片段（ATF）实现对胰腺癌组织的精准靶向，以MRI阴性对比剂SPIO作为载体，在此基础上偶联近红外荧光染料Cy5.5标记的ATF，制备得到了靶向胰腺癌表面uPAR分子探针Cy5.5-ATF-IO，通过尾静脉注射后观察到探针在小鼠胰腺癌肿瘤内选择性积聚，实现了对原发灶及腹膜转移灶的MRI/NIRF双模态成像，利用磁场强度为3T的MRI可检测到的最小肿瘤病灶为1 mm³，而利用NIRF可检测到的最小肿瘤病灶为0.5 mm³。该研究可在术前通过MRI检出和定位胰腺癌病灶，在术中通过NIRF勾画肿瘤边缘实现精准切除，具有潜在的临床应用前景。

随后，研究人员进一步发现在胰腺癌癌前病变——胰腺上皮内瘤变（PanIN）中也存在uPAR过表达^[23]。PanIN根据病理特征可分为3级（PanIN-1、PanIN-2、PanIN-3），其中，高级别PanIN（即PanIN-3）和相当比例的PanIN-2 均过表达uPAR，而PanIN-1和非肿瘤组织中不表达uPAR，提示uPAR具有成为胰腺癌癌前病变超早期检测靶点的潜力^[24]。

为此，Li等^[24]利用树突接枝聚赖氨酸（DGL）作为平台，搭载uPAR靶向肽U11、MRI阳性对比剂钆喷酸（Gd-DTPA）及近红外荧光染料Cy5.5，构建了靶向uPAR的MRI/NIRF双模态纳米探针DGL-U11，在化学致癌剂二甲基苯并蒽诱导的Sprague-Dawley（SD）大鼠原位胰腺癌模型中实现了对胰腺癌及其癌前病变的超早期检测。该探针具有极高的灵敏度和空间分辨率，通过使用不同成像模态进行显像，发现最早可显示PanIN-2的胰腺病变，实现了对胰腺癌及其癌前病变的超早期精准检测。

1.2 靶向Plectin-1的磁-光多模态分子影像探针

Plectin-1是一种细胞骨架连接蛋白，研究发现Plectin-1在所有PDAC、60%的PanIN-3和3.85% 的PanIN-2中表达，而在PanIN-1和正常胰腺组织中不表达，是一种颇具前景的PDAC特异性成像靶点^[25]。为此，Chen等^[26]利用MRI阴性对比剂超顺磁性氧化铁纳米颗粒（SPION）作为载体，偶联近红外荧光染料Cy7修饰的Plectin-1抗体，制得MRI/NIRF双模态纳米探针Plectin-SPION-Cy7。研究人员通过体外和体内实验观察到探针在胰腺癌组织中高度累积，而在正常胰腺组织中不累积，证明该磁-光双模态分子影像探针具有可靶向Plectin-1从而实现精准检测胰腺癌的潜力。

磁粒子成像 (MPI) 是一种基于示踪剂的前沿成像方式，能够利用SPION产生的非线性磁化强度进行实时三维成像^[27]。与T2加权MRI不同，MPI能够直接检测SPION并生成具有阳性对比的图像，与7T MRI条件下的水中质子相比，MPI的磁化强度高出2200万倍^[28]。此外，MPI还具有线性定量、无限穿透深度、无电离辐射、无背景信号干扰等特点，是一种颇具前景的诊断工具，在肿瘤靶向成像方面具有重要价值^[29]。

Zhang等^[30]利用Plectin-1靶向肽（PTP）、近红外荧光染料IRDye800CW和MRI阴性对比剂Fe₃O₄创新性构建了一种新型多模态成像分子探针PTP-Fe3O4-IRDye800CW，用于胰腺癌的MRI/NIRF/MPI多模态成像，其中Fe₃O₄可同时用于MRI和MPI。该研究首次将MPI引入胰腺癌成像，在活体PDAC模型小鼠的瘤内注射分子探针后成功实现了对PDAC的精准检测与成像，且通过MPI能够在活体PDAC模型小鼠内持续跟踪分子探针长达7 d，有利于长期追踪PDAC的体内成像。

1.3 靶向ITGB4和Plectin-1的磁-光多模态分子影像探针

上述几种生物标志物已成功实现对胰腺癌的靶向成像且均取得了良好效果。然而，胰腺癌具有高度异质性，肿瘤标志物在不同胰腺癌患者中的表达亦存在差异^[31]。因此，为有效实现肿瘤靶向，可能需同时靶向多个目标^[32]。

整合素是一类与肿瘤发生发展相关的细胞黏附分子，也是一种检测PDAC的肿瘤特异生物标志物，目前已有研究证实ITGB4与Plectin-1关系密切，二者共同在PDAC的增殖和迁移中发挥重要作用，且在PDAC的不同区域中过表达^[33]。

Wang等^[34]利用MRI阳性对比剂Gd设计了一种新型双特异性分子探针 Gd-Cy7-PTP/RGD（arginine-glycine-aspartate），通过同时靶向ITGB4与Plectin-1实现对胰腺癌的磁-光双模态精准成像和手术导航。

该双特异探针使用PTP与RGD两种靶向肽分别靶向胰腺癌中的不同成分：PTP用于靶向高表达Plectin-1的胰腺癌细胞，RGD用于靶向高表达整合素的胰腺癌细胞和肿瘤新生血管，经体内外实验证实，这一策略有效提高了探针与靶点结合的效率，使得双模态成像更具特异性，肿瘤/背景比（TBR）最高可达9.46，不仅可实现对原位胰腺癌病灶高灵敏、高特异的MRI/NIRF精准成像，还能在原位胰腺癌小鼠模型中利用NIRF实时划定手术切缘，实现肿瘤完整切除。

2 磁-光多模态诊疗平台实现胰腺癌精准治疗及疗效评估

有限的治疗方案和治疗效果是导致胰腺癌预后差的主要原因，亟需针对胰腺癌细胞的高度异质性和复杂的肿瘤微环境开发有效的治疗策略^[35]。近年来，已有多种磁-光多模态分子探针衍生的多功能纳米平台在胰腺癌的精准药物递送、治疗反应监测及图像引导治疗等方面取得显著进展，为胰腺癌诊疗带来了新希望^[36]。

2.1 基于金纳米笼的磁-光多模态诊疗平台实现精准药物递送

金纳米笼（AuNC）具有结构稳定性强、负载量高、易于表面功能化等优点，能够有效装载药物进行递送以及偶联各种生物分子（如显像剂、抗体等），是颇具前景的多模态诊疗平台^[37]。

磷脂酰肌醇蛋白聚糖1（GPC1）作为一种含有硫酸乙酰肝素的细胞表面蛋白聚糖，在肿瘤细胞的增殖、侵袭和转移中发挥着重要作用，且在人胰腺癌组织中选择性表达，但其在良性胰腺肿瘤、胰腺炎和正常胰腺组织中不表达，可作为胰腺癌生物标志物^[38]。

Qiu等^[39]采用装载胰腺癌化疗药物吉西他滨（GEM）的AuNC、抗GPC1抗体、MRI阳性对比剂Gd和近红外荧光染料Cy7开发了靶向GPC1和负载GEM的用于胰腺癌多模态成像和治疗的纳米平台GPC1-GEM@HAuNCs-Cy7/Gd NPs（GPC1-GEM-NPs）。结果显示，通过对BxPC-3胰腺癌原位模型裸鼠静脉注射探针后进行MRI/NIRF成像，可观察到探针优先在肿瘤部位累积，浓度于注射后24 h达峰值，并能够在肿瘤部位有效滞留，注射48 h后仍有明显残留，且GPC1-GEM-NPs的治疗效果明显优于其他治疗方法（包括空白对照组、GEM组和GEM-NPs组），成功实现了对胰腺癌的多模态成像与精准药物递送，是颇具潜力的胰腺癌诊疗一体化平台。

2.2 基于钆的磁-光多模态诊疗平台监测化疗疗效

白蛋白结合紫杉醇联合吉西他滨（AG）化疗方案是局部晚期胰腺癌及其转移性疾病的一线治疗方法，显著提高了胰腺癌患者的生存率^[40]。PDAC患者化疗后的肿瘤纤维化与患者总生存期（OS）及无病生存期（DFS）延长有关，因此，纤维化是监测PDAC对化疗反应和预后管理的重要指标^[41]。纤维连接蛋白B结构域（EDB-FN）在PDAC的纤维化细胞外基质（ECM）中特异性高表达，而在正常组织中不表达，已有研究表明其在体内和体外均具有出色的PDAC靶向性能，可作为PDAC成像及化疗后纤维化评估的特异性生物标志物^[42]。

Zhang等^[43]将MRI阳性对比剂钆特酸（Gd-DOTA）和近红外荧光染料Cy7偶联至多肽ZD2（Cys-TVRTSAD）上，制备得到了EDB-FN靶向分子探针ZD2-Gd-DOTA-Cy7，用于PDAC的MRI/NIRF双模态成像。该研究通过对皮下和原位PDAC小鼠模型联合注射PDAC肿瘤细胞（BxPC-3）和胰腺星状细胞（PSCs）来模拟PDAC组织高度纤维化的病理特征，结果显示ZD2-Gd-DOTA-Cy7对PDAC成像具有较高的体内特异度和灵敏度，即使是直径≤2 mm的小肿瘤也可被NIRF检出，提示其在早期即可敏感地发现PDAC，此外，靶向探针在肿瘤中的积累和滞留时间更长，且使用Gd剂量仅为临床用量的50%，能够从分子水平活体、定量监测AG化疗期间PDAC纤维化成分的变化，具有评估化疗疗效、判断预后和为患者制定个性化治疗计划等重要价值。

2.3 搭载光热剂的磁-光多模态诊疗平台实现成像引导光热治疗

免疫检查点阻断（ICB）疗法是一种在多种肿瘤治疗中取得突破性进展的免疫治疗方法，然而在对胰腺癌的治疗中却仍面临挑战，主要因为胰腺癌具有致密的肿瘤间质和免疫抑制肿瘤微环境（ITME）^[44]。因此，不仅需穿透肿瘤间质实现药物的高效递送，往往还需要进一步联合化疗、放疗、光热治疗等多种治疗策略来对抗肿瘤免疫原性不足和ITME^[45]。

最近，以有机硅纳米粒子为代表的多功能纳米平台有效集成了药物递送、光热联合免疫治疗和多模态成像，显著增强了癌症免疫治疗效果并实现了活体疗效评估，为ICB在胰腺癌中的应用提供了新思路。

Zhang等^[46]利用可变形介孔有机硅纳米颗粒（DMONs）为载体，负载光热剂硫化铜纳米颗粒（CuS NPs）、近红外荧光染料Cy5.5、MRI阳性对比剂Gd和免疫检查点抑制剂抗 PD-L1 抗体制备得到用于多模态引导下的胰腺癌光热联合免疫治疗纳米药物DMONs-CuS-Cy5.5-Gd-αPD-L1（DCCGP）。该研究利用高渗透长滞留效应（EPR）实现了DCCGP在肿瘤部位的有效累积，之后通过光热治疗诱导免疫原性细胞死亡（ICD），缓解ITME并实现协同增强免疫治疗效果，还使用MRI/NIRF和实时近红外热成像实现了对治疗效果的多模态活体评估，是实现胰腺癌精准免疫治疗及疗效评估的一次重要尝试。

淋巴结转移是胰腺癌的主要转移方式，也是影响胰腺癌预后的独立因素。虽然区域淋巴结（RLN）清扫仍然是患者获得长期生存的重要选择，但也面临手术并发症和转移性RLN定位困难所导致的低切除率等挑战。光热疗法被认为是淋巴结转移的一种新型治疗方法，集成显像剂和光热剂的多功能纳米平台为转移性淋巴结的定位和光热治疗开辟了道路^[47]。

Wang等^[48]利用MRI阴性对比剂氧化铁纳米粒子（IONP）、氧化石墨烯（GO）和聚乙二醇（PEG 5000）开发了一种氧化铁纳米粒子修饰的氧化石墨烯GO-IONP-PEG，用于胰腺癌RLN转移的成像和光热治疗。研究人员将GO-IONP-PEG直接注射至肿瘤中，并经淋巴管转运至RLN，能够通过MRI观察并制定术前计划。

此外，由于GO-IONP-PEG兼具染料功能，在可见光下显示为黑色，外科医生能够直接通过观察颜色在术中区分RLN与周围组织。通过近红外激光照射转移性淋巴结进行局部光热治疗，不仅消融效率高，且安全性好，为转移性RLN的定位和光热治疗提供了新思路，有望作为术中淋巴结清扫的替代方法。

3 小结与展望

胰腺癌作为一种预后极差的消化系统恶性肿瘤，其早期诊断和有效治疗一直是医学领域的重大挑战。近年来，多模态分子影像技术，特别是整合了MRI和NIRF的磁-光多模态分子影像探针及其衍生的多功能诊疗平台，已成为胰腺癌精准诊断和治疗、疗效评估乃至诊疗一体化的重要手段。其中，靶向胰腺癌生物标志物的MRI/NIRF融合成像策略不仅能在微观层面高灵敏和高特异地反映肿瘤功能、代谢等生物学行为，为研究肿瘤微环境的相互作用机制提供必要信息，还可在宏观层面提供肿瘤的形态、大小及空间位置信息，实现胰腺癌早期定位检出并精确规划切除范围，提高治疗成功率。此外，搭载治疗剂的多功能诊疗平台也为胰腺癌的全流程诊疗提供了新思路、新策略，在药物递送、疗效监测与评估、图像引导治疗等方面具有十分广阔的应用前景。

未来，随着越来越多胰腺癌分子标志物的发现和验证、更加安全高效的对比剂的研制和改良、更多分子成像技术的不断创新与集成，将会有更多的胰腺癌靶向性分子探针和多功能分子影像平台得以开发并最终走向临床，从而有望利用深度学习等人工智能手段提高分子影像的诊断精度和工作效率^[49]，并实现不同模态图像配准，完成多模态图像融合，使解剖信息和分子功能信息有机结合^[50]，最终达到及时高效诊断疾病和制订合适治疗计划的目标。此外，分子影像还可结合生物信息学手段整合基因组和蛋白组学数据，为患者量身设计出最佳治疗方案，进一步推动个性化医疗的发展^[51-52]。总之，通过技术革新和跨学科合作，多模态分子影像将在胰腺癌的精准诊疗全过程中发挥更加关键的作用，为胰腺癌患者的管理打开新局面。

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