EMBO Mol Med：小分子药物治疗肺癌新突破
2015-05-21 Zhang JL译 MedSci原创
一个由约翰霍普金斯研究员Venu Raman博士领导的多学科小组协同约翰霍普金斯大学的Guus Bol、Farhad Vesuna及Phuoc Tran共同研发出针对世界第一大癌症——肺癌的一个新疗法。该治疗方法的研发工作历时六年，研究团队设计出一种划时代的分子药物。该分子RK-33能够阻断肺癌细胞的细胞周期而不损伤正常细胞，并且在单用以及联合放疗中显示是有效的。该团队设计了能够与DDX3结合的分
一个由约翰霍普金斯研究员Venu Raman博士领导的多学科小组协同约翰霍普金斯大学的Guus Bol、Farhad Vesuna及Phuoc Tran共同研发出针对世界第一大癌症——肺癌的一个新疗法。该治疗方法的研发工作历时六年，研究团队设计出一种划时代的分子药物。该分子RK-33能够阻断肺癌细胞的细胞周期而不损伤正常细胞，并且在单用以及联合放疗中显示是有效的。
该团队设计了能够与DDX3结合的分子，后者是有助于RNA解旋和翻译成蛋白质的酶。此外，研究小组发现DDX3也参与了DNA修复。正常细胞有许多这样的酶，但在某些癌症中，包括该团队所研究的超过90%的肺癌样本中，发现DDX3过度表达。DDX3与RK-33的结合引起可用DDX3数量的减少，从而导致肿瘤细胞死亡，并使损伤DNA的放射治疗更为有效。
肿瘤学和约翰霍普金斯Kimmel癌症中心的一员、放射学和放射科学副教授Raman指出，通过使用RK-33预治疗肺癌，“我们可以明显降低辐射剂量，而实际上获得更好的疗效”。该项研究成果发表在最新一期EMBO Molecular Medicine杂志上。
“DDX3是与许多癌症类型相关的一个非常新颖的靶点，” Raman说，“而通过小分子药物干扰其功能将提高癌症治疗的功效。”
该团队是在研究香烟烟雾对正常乳腺细胞基因表达的变化的影响过程中发现了DDX3。鉴于Raman在发育生物学方面的训练，该团队利用研究生长发育的生物模型——果蝇和酵母菌来寻找新的药物作用靶点，而并没有把研究对象限定于把正常细胞转变为癌细胞的癌基因。
不同于与大多数癌症生物标记，DDX3的mRNA表达水平在受香烟刺激的乳腺细胞中仅略有增加，但相应的蛋白质水平显著提高。“我们因这个发现而感到惊喜，”Raman说，“因为他们不仅仅是找到一个重要的生物标志物。关键是找到一个能够用药物干扰的生物标志物。”
为测试DDX3的药物可用性，研究团队决定设计自己的小分子药物，而不是筛选已经创建的分子库。“如果你找到可能有效的东西，您有能力去修改原始的化合物以生成更有效分子。”Raman说。
在研发出RK-33之前，该团队花费了很多的精力。“这是很多英明的计划和努力的成果，但我们感谢幸运，”Raman说，“因为通过这种药物设计方式得出无效药物的可能性是相当高的。”
“很难找到一种治疗癌症的灵丹妙药，”Raman说，“但因为RK-33是无毒的，而且能够作为一个非凡的辐射增敏剂，因此有很好的发展前景。下一个步骤是在克服给药的技术难题，并完成必须的实验以申请一个试验性新药应用程序与开展FDA临床试验。”
原始出处：
G. M. Bol, F. Vesuna, M. Xie, J. Zeng, K. Aziz, N. Gandhi, A. Levine, A. Irving, D. Korz, S. Tantravedi, M. R. Heerma van Voss, K. Gabrielson, E. A. Bordt, B. M. Polster, L. Cope, P. van der Groep, A. Kondaskar, M. A. Rudek, R. S. Hosmane, E. van der Wall, P. J. van Diest, P. T. Tran, V. Raman. Targeting DDX3 with a small molecule inhibitor for lung cancer therapy.EMBO Molecular Medicine, 2015; 7 (5): 648 DOI:10.15252/emmm.201404368
作者：Zhang JL译
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期待临床试验的结果能够给肺癌患者带来更多生存获益。
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