NATURE：诱导衰老小分子可阻止肿瘤生长
2018-08-04 海北 MedSci原创
KAT6A在正常造血干细胞中具有重要作用，是复发性染色体易位的靶点，可以引起急性髓性白血病。同样，KAT6B中的染色体易位已经在多种癌症中被鉴定出来。
赖氨酸乙酰转移酶（KATs）对组蛋白的乙酰化以及对染色质的组织和功能至关重要。编码MYST KAT家族（KAT5-KAT8）的基因是致癌基因KAT6A（也称为MOZ）和KAT6B（也称为MORF和QKF）。KAT6A在正常造血干细胞中具有重要作用，是复发性染色体易位的靶点，可以引起急性髓性白血病。同样，KAT6B中的染色体易位已经在多种癌症中被鉴定出来。 KAT6A通过调节CDKN2A基因座的抑制因子来抑制细胞衰老，这需要其KAT活性的功能。KAT6A的一个等位基因的丢失能够延长MYC诱导的淋巴瘤小鼠的中位存活期，从105天延长到413天。这些发现表明，抑制KAT6A和KAT6B可以在癌症中提供治疗益处。
最近，来自澳大利亚的研究人员提出了高效的选择性KAT6A和KAT6B抑制剂，表示为WM-8014和WM-1119。生物化学和结构研究表明，这些化合物是乙酰辅酶A的可逆竞争剂，可以抑制MYST催化的组蛋白乙酰化。 WM-8014和WM-1119可以诱导细胞周期退出和细胞衰老，而不引起DNA损伤。
衰老是INK4A / ARF依赖性的，伴随着基因表达的变化，这是KAT6A功能丧失的典型特征。 WM-8014在体外和斑马鱼肝细胞癌模型中增强致癌基因诱导的衰老。 WM-1119具有更高的生物利用度，可阻止小鼠淋巴瘤的进展。
研究人员预计这类抑制剂将有助于加速靶向组蛋白乙酰化调节的基因转录的治疗剂的开发。
原始出处：
Baell JB et al. Inhibitors of histone acetyltransferases KAT6A/B induce senescence and arrest tumour growth. Nature, 2018; DOI: 10.1038/s41586-018-0387-5
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