J Thorac Oncol:临床可切除N2期NSCLC：哪种治疗模式更合理?
2017-09-15 wrangx 肿瘤资讯
临床可切除N2期NSCLC治疗是多学科的，手术、化疗和放疗均参与其中。两联模式化疗联合手术或放疗，三联模式化疗+放疗+手术怎么选择？小编分享近期JTO两篇文章帮您更合理治疗N2期NSCLC。
介绍
IIIA-N2期NSCLC是胸外科“阿喀琉斯之踵”，N2期 (同侧纵膈淋巴结转移)NSCLC预后和治疗异质性广泛。目前多采取三分类法：偶发性N2，临床或潜在可切除N2、不可切除融合或巨块性N2。偶发性N2标准治疗为手术切除，术后辅助化疗±放疗；不可切N2标准治疗为同步放化疗，但对于可切除临床N2（cN2）处于灰区状态，没有标准方案，需要放化疗及手术多学科的处理，这是今天要讨论的主题。
两联治疗方式谁更优？化疗+手术PK化疗+放疗
回答此问题关键研究是EORTC08941，cN2期NSCLC诱导化疗后对比手术切除或放疗。纳入ⅢA- N2期患者582例，分期检查使用的胸CT和腹部超声。3周期含铂方案诱导化疗，随机分为手术组（167例）或放疗组（165例）。术后30天死亡率4%（全肺切除为7%）。手术组和放疗组中位OS分别为16.4个月和17.5个月，5年生存率分别为15.7%和14%（HR1.06，P=0.596）。
另一项Ⅲ期随机RTOG89-01研究，病理确诊为N2患者接受上述两种治疗，组间生存无差异。要指出的是，计划入组224例，最终只入组73例，但中位生存期存在40%差异。纳入EORTC08941和RTOG89-01比较化疗+手术和化疗+放疗的meta分析，两种治疗方式无差异（(HR 1.01，p=0.954）。
三联治疗是否优于两联治疗？化疗、放疗+手术PK化疗+放疗
三联治疗对比两联治疗的标志性研究是Intergroup0139，诱导放化疗后是选择手术还是放疗？纳入T1~3pN2M0患者396例，所有患者接受PE方案化疗及放疗（45Gy，第一天开始），一组手术后再进行2周期PR方案化疗，另外一组继续放疗至61Gy，再行2周期PE方案化疗。所有患者起始均“可切除”， 单站N2转移占76%。三联治疗和两联治疗中位OS无差异，23.6个月对比22.2个月。三联治疗显着延长次要研究终点PFS（12.8个月对比10.5个月）和提高5年生存率（22%对比11%）。全肺切除死亡率高达26%，且导致手术组治疗相关死亡率增加（8%对比2%）。亚组分析，90例肺叶切除患者较放化疗患者OS较长，33.6个月对比21.7个月（P＜0.002）
近期的Ⅲ期ESPATUE试验，纳入可手术ⅢA/N2期和特定ⅢB期患者，经诱导化疗和同步化放疗后，比较根治性手术和根治性化放疗的疗效。3周期紫杉醇+顺铂化疗，同步放疗为长春瑞滨+顺铂，加速超分割放疗（45 Gy，1.5 Gy每日两次）。研究因入组速度慢而终止，246例患者中，161例诱导治疗后再评估为可切除，随机分为手术组和放化疗组（增量至65~71 Gy）。两组5年OS率分别为44%和40%，PFS率分别为35%和32%，无统计学差异，作者认为两种治疗模式均取得了令人满意的疗效。
三联治疗是否优于两联治疗？化疗、放疗+手术PK化疗+手术
瑞典学者报道Ⅲ期SAKK试验，评价在术前化疗基础上增加放疗是否获益。纳入病理证实，N2的可切除ⅢA / N2 期NSCLC，给予3周期诱导化疗（多西他赛联合顺铂）后，随机分为放疗序贯手术组或单纯手术组。术前化疗组与术前化放疗组的局部失败率22%对比24%，三联治疗对比两联治疗中位无事件生存期（EFS）12.8个月对比11.8 个月（P=0.67）无差异，中位OS37个月对比26个月（未给出P值）。
另一项手术切除前诱导化疗对比诱导放化疗研究（Katakami 2012），两组间OS无差异，但计划入组180例患者仅纳入60例统计学效力不足。Meta分析对比三联治疗和两联治疗，OS无差异（HR0.79，P=0.15），其他多项meta分析中比较三联对比两联治疗，均未发现两种治疗模式有生存差异。
小结
对于潜在可切除cN2患者（无论单站还是多站），可考虑三联治疗或两联治疗（化疗后手术或放疗）。方案选择要考虑患者偏好、合并症及是否全肺切除。因各治疗方案间生存差异不明显，治疗对生活质量影响方案选择。
点评
尽管针对IIIA-N2期NSCLC有诸多RCT研究，但研究结论仍不明确。这些研究存在问题如下：
第一，多数研究设计于90年代，当时PET-CT、微创分期和手术切除技术、更有效放疗还没出现，通常N2无法获得病理确诊；
第二，入组困难，多项研究没能达到研究要求患者数量；
第三，入组缓慢，跨度时间长，标准治疗如药物选择、手术方式和放疗技术不断发生改变；
第四，患者异质性明显，可切除N2没有规范定义，多来自胸外科医生或MDT团队的判断，例如单站淋巴结增大最短径不超过25mm且没有邻近组织侵犯，或者单站N2和多站N2作为手术标准都没有得到认可；
第五，研究缺少生活质量数据。
主要的Ⅲ期研究有3个：INT0139，EORTC08941和ESPATUE。INT0139和EORTC08941纳入病理N2期NSCLC，0139研究诱导方案为放化疗，而08941研究诱导方案为化疗，
INT0139随机接受手术或放化疗，而EORTC研究随机接受手术或放疗。两个研究OS均无差异，但在INT0139研究中手术组的PFS明显延长，亚组分析肺叶切除患者OS显着延长。ESPATUE试验设计更复杂，纳入IIIA期和选择性IIIB期患者，诱导方案为化疗序贯放化疗，随机接受手术或同步放化疗，两组间PFS和和OS无差异。对于局部晚期疾病两联或三联方案均可接受。
近期2篇关于III期肺癌的meta分析。第一项meta发表于2015年，纳入6项研究868例患者，诱导治疗方案4个研究采用化疗，2个研究使用放化疗，化疗后手术患者HR为1.01，而放化疗后手术患者HR为0.92。作者推荐手术作为三联治疗一部分，较单纯放化疗OS更好些。另外一项meta发表于2017年6月，对比手术、放疗或两者联合治疗III期NSCLC。总体手术组和放疗组OS和PFS无差异，在手术组联合放化疗增加早期死亡率。作者谨慎认为诱导治疗后手术或放疗治疗III期NSCLC均为合适选择。
根治性切除是胸外科主要目标，是独立于分期的预后主要因素。
在第八版TNM分期中，纳入2005年IASLC协会手术切除标准。完全性R0切除定义严格，要求完整切除原发灶，镜下切缘阴性，系统淋巴结清扫（纵膈至少清扫3组淋巴结，且包括隆突下7组淋巴结），且要清扫最高淋巴结。R1切除为镜下切缘阳性，R1切除为大体标本切缘阳性。还有种情况为不确定完全切除，进行完全切除但没有达到所有标准（例如淋巴结清扫不严格）。对于以治愈为目的患者，胸外科医生要始终追求完全性R0切除。
诱导治疗后手术或放疗疗效差不多，但全剂量同步或序贯放疗局部复发而没有转移患者再次局部治疗比较困难。最近20年胸外科出现姑息性手术概念，适用于除了手术没有其他治疗措施患者，但这类手术并发症和死亡率较高。
原始出处
1.Van Schil PE. Optimal Treatment of Stage IIIA-N2 Non-Small Cell Lung Cancer: A Neverending Story？ J Thorac Oncol.2017 Sep；12(9)：1338-1340
2.Evison M, Clive A, Castle L, et al. Resectable Clinical N2 Non-Small Cell Lung Cancer； What Is the Optimal Treatment Strategy？ AnUpdate by the British Thoracic Society Lung Cancer Specialist Advisory Group. J Thorac Oncol.2017 Sep；12(9)：1434-1441
作者：wrangx
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