JEM：抑制TBK1激酶增强T细胞活力，更好的杀死黑色素瘤癌细胞
2017-05-03 MedSci MedSci原创
这些发现，一反传统的认为TBK1蛋白作为引起免疫反应的功能，首次阐明了TBK1蛋白也有抑制机体免疫反应的功能。证明了树突状细胞的TBK1蛋白在维持免疫系统的动态平衡起到重要作用。尤其是在控制肿瘤细胞的治疗中，同时抑制TBK1可能会引起更强的免疫力。
树突状细胞（dendritic cells,DCs）对于介导免疫应答至关重要，但是当树突状细胞功能发生异常时，也会有助于产生各种免疫学疾病，如自身免疫，即机体自生免疫系统攻击机体本身。对树突状细胞功能的分子机制尚未完全了解。但是已知树突状细胞和巨噬细胞一样，能够识别各种病原体，包括细胞质内的外源DNA和RNA。这些抗原都激活各自对应受体，但是都通过激活TANK结合激酶1（TBK1），从而激活转录因子NF-Kb和调控I型干扰素（type I IFN）。TBK1是一种在天然免疫中（innate immunity）起主要作用的免疫激酶，作为激活树突状细胞免疫功能的重要一环。
在最新的一期Journal of Experimental Medicine中， Yichuan Xiao及其同事，发现在树突状细胞内特异性的敲除Tbk1基因，反而出人意料的引起T细胞活化和自身免疫症状，并且在癌症免疫治疗的动物模型中也提高了抗肿瘤免疫力。
研究人员发现，TBK1缺陷使树突状细胞上调其表面的共激活分子（CD80和CD86）的表达,并以此增加的T细胞活性。在各种小鼠的免疫疾病模型中，比如实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）模型中发现，小鼠在树突状细胞中缺失TBK1会导致更强的Th17细胞的免疫反应，导致脊髓神经细胞受损。
更重要的是，当在TBK1敲除的老鼠身上使用anti-PD1抗体时，产生更强的T细胞免疫力，更有效的抑制黑色素瘤的生长。
研究人员进一步证明TBK1负调节I型干扰素受体（IFNAR）调控的的一组基因的表达。缺失TBK1会导致这些促炎基因的表达，可能因此造成系统性的炎症。 如果同时敲除IFNAR1则可以极大地阻止因树突状细胞Tbk1敲除而引起的小鼠中的异常T细胞活化和自身免疫。
这些发现，一反传统的认为TBK1蛋白作为引起免疫反应的功能，首次阐明了TBK1蛋白也有抑制机体免疫反应的功能。证明了树突状细胞的TBK1蛋白在维持免疫系统的动态平衡起到重要作用。尤其是在控制肿瘤细胞的治疗中，同时抑制TBK1可能会引起更强的免疫力。
原始出处：
The kinase TBK1 functions in dendritic cells to regulate T cell homeostasis, autoimmunity, and antitumor immunity. JEM (2017) DOI: 10.1084/jem.20161524 | Published March 29, 2017
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