Lupus Sci Med：羟氯喹对系统性红斑狼疮患者的抗血小板作用

系统性红斑狼疮（SLE）是一种复杂的自身免疫疾病，其特征是广泛的免疫系统失调，导致全身和器官的临床表现。尽管SLE治疗取得了进展，但患者的死亡率仍高于普通人群，其中心血管疾病（CVD）是主要死亡原因。羟氯喹（HCQ）被广泛用于SLE的治疗，已被证明能减少血栓事件和降低疾病活动度。HCQ的抗血小板作用主要通过血小板聚集试验支持，但该试验不具备生理条件。本研究旨在使用总血栓形成分析系统（T-TAS）在模拟生理环境下评估HCQ的抗血小板作用。

本研究为单中心横断面研究，纳入了57名SLE患者。我们使用T-TAS测量患者的10分钟内压力曲线下面积（PL-AUC10）和达到10 kPa的时间（T10），并分析其与HCQ使用的关系。此外，还在健康供体的血样中，通过增加不同浓度的HCQ，测量PL-AUC10和血小板聚集反应。患者按实际体重（RBW）服用HCQ的剂量分为两组（<5 mg/kg和≥5 mg/kg），并进行比较。

研究结果

在本研究中，共纳入了57名系统性红斑狼疮（SLE）患者，其中49名女性和8名男性，中位年龄为44岁（IQR 36-56），疾病中位持续时间为10.2年（IQR 3.3-18.8）。患者的疾病活动度在血液采集时通过SLE疾病活动指数2000（SLEDAI-2000）评估，中位分数为1（IQR 0-2）。本研究主要分析了羟氯喹（HCQ）剂量与血栓形成总量的关系。

首先，我们比较了三组患者的T-TAS测量值，即未使用HCQ的患者（n=18）、HCQ/RBW<5 mg/kg组（n=25）和HCQ/RBW≥5 mg/kg组（n=14）。结果显示，三组之间的PL-AUC10（10分钟内压力曲线下面积）存在显著差异（p=0.0009）。HCQ/RBW≥5 mg/kg组的PL-AUC10显著低于HCQ/RBW<5 mg/kg组（中位数PL-AUC10分别为283.3和380.4，p=0.001），而未使用HCQ的患者与HCQ/RBW<5 mg/kg组之间无显著差异（中位数PL-AUC10分别为377.5和380.4，p=1.0）。然而，三组之间的T10（达到10 kPa的时间）无显著差异（p=0.19）。

进一步分析显示，HCQ/RBW与PL-AUC10之间存在相关性（rs=-0.47，p=0.002）。当使用限制性立方样条（RCS）分析HCQ/RBW与PL-AUC10之间的非线性关系时，曲线显示PL-AUC10在HCQ/RBW约为4 mg/kg时开始下降，并在约5.5 mg/kg时达到平台。我们定义PL-AUC10最低的三分之一患者为明显抗血小板作用组，该组的PL-AUC10显著低于未使用HCQ的患者（中位数PL-AUC10分别为241.3和377.5，p<0.0001）。通过ROC曲线分析，该定义的AUC为0.93，证明了该定义的合理性。明显抗血小板作用的最佳临界点为HCQ/RBW 4.6 mg/kg，灵敏度为84.6%，特异性为80.8%，AUC为0.83。

在健康供体的血样中，不同HCQ浓度对PL-AUC10和血小板聚集的影响也得到了验证。随着HCQ浓度从0增加到10 µg/mL，PL-AUC10呈现出显著下降的趋势（p值分别为0.037、0.009和0.014）。此外，HCQ对肾上腺素诱导的血小板聚集反应具有剂量依赖性抑制作用（p值分别为0.016和0.016），但对其他聚集剂（ADP和胶原）的影响不显著。

最后，研究结果显示PL-AUC10与SLE患者的器官并发症、共病、其他药物和自身抗体无显著关联，除了贝利尤单抗（BLM）。BLM的非使用者的PL-AUC10显著低于使用者（中位数分别为357.8和399.5，p=0.020），但这可能是由于BLM非使用者中较多患者使用HCQ剂量≥5 mg/kg所致。因此，BLM对PL-AUC10无显著影响。

SLE患者HCQ剂量T-TAS测量结果的比较

本研究首次在模拟生理环境下，使用T-TAS验证了HCQ的抗血小板作用，并确定了其作用剂量范围。研究结果表明，HCQ在剂量达到RBW的4.6 mg/kg以上时，明显发挥抗血小板作用。T-TAS在评估各种结缔组织疾病的血栓形成风险方面具有潜力，并为未来基于HCQ和抗血小板药物的心血管疾病预防策略提供了有力支持。

原始出处：

Antiplatelet effects of hydroxychloroquine in patients with systemic lupus erythematosus evaluated by the total thrombus-formation analysis system (T-TAS). Lupus Sci Med. 2024 Jul 8;11(2):e001223. doi: 10.1136/lupus-2024-001223. PMID: 38977356; PMCID: PMC11256038.