Biochem Pharmacol:白藜芦醇通过调节ERα介导的信号通路降低PCSK9的表达来预防绝经后动脉粥样硬化的进展
2023-04-09 紫菀款冬 MedSci原创
探讨白藜芦醇(RSV)如何降低前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶Kexin-9(PCSK9)的表达来抑制绝经后动脉粥样硬化(AS)的进展。
背景:前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶Kexin-9(PCSK9)循环水平升高是绝经后动脉粥样硬化(AS)的重要因素。前期研究报道过白藜芦醇(RSV)作为一种植物雌激素,可以减少肝细胞脂肪变性和PCSK9在L02细胞中的表达。该研究旨在探讨RSV如何降低PCSK9的表达来抑制绝经后AS的进展。
方法:8周龄的ApoE−/−雌性小鼠行卵巢切除(OVX)或假手术,恢复1周后,小鼠被分为4组:假手术,OVX,OVX + RSV(500 mg/kg、250 mg/kg)。ELISA评估血脂和PCSK9水平;HE染色、油红O染色、透射电镜观察病理变化;免疫组化法检测肝组织中LDLR和ERα的表达。
ELISA检测HepG2细胞外PCSK9蛋白水平,Western blot、qPCR、免疫荧光检测ERα、FAS、LDLR、LXRα、PCSK9、SREBP-1c、SREBP-2等基因转录或蛋白表达水平。
结果:RSV治疗可显著降低ApoE−/−小鼠血脂异常、血浆PCSK9浓度和主动脉斑块面积。RSV显著抑制肝脂肪堆积,改善肝细胞超微结构。进一步的研究表明,RSV上调雌激素受体α (ERα)的表达,降低肝脏X受体α (LXRα)的表达和固醇调节元件结合蛋白1c (SREBP-1c)的转录活性。
在体外实验中,RSV抑制了胰岛素诱导的细胞内/细胞外PCSK9水平升高,增强了HepG2细胞中受体介导的低密度脂蛋白摄取。此外,RSV削弱了SRE依赖的PCSK9启动子的活性。然而,这些效应可以被抗雌激素ICI 182,780部分逆转。
结论:ERα抑制使这些变化减弱,提示RSV可能通过ERα介导的信号通路降低肝细胞中PCSK9的表达来阻止绝经后AS的进展。
文献来源:
Jing Y, Hu T, Yuan J, et al. Resveratrol protects against postmenopausal atherosclerosis progression through reducing PCSK9 expression via the regulation of the ERα-mediated signaling pathway [published online ahead of print, 2023 Apr 6]. Biochem Pharmacol. 2023;115541. doi:10.1016/j.bcp.2023.115541
作者:紫菀款冬
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