Sirtuin 1调控心电活动机理新进展 – 通过去乙酰化调控心脏Na通道进行

2017-04-01 MedSci MedSci原创

sirtuin 1去乙酰化酶使得Nav1.5的第1479位上的赖氨酸K1479去甲基化,通过赖氨酸去甲基化介导的Nav1.5聚集到质膜上引起INa。

Nature medicine:  Sirtuin 1调控心电活动机理新进展 - 通过去乙酰化调控心脏Na通道进行

心脏的电压门控Na+通道(Nav1.5),由SCN5A基因编码,其生理功能是将心脏内向Na+流(INa)去极化,是维持正常心电功能的关键因子。遗传性的SCN5A基因功能性突变会导致心电脉冲产生和传导缺陷,与各种心律失常相关。

Ajit Vikram及其同事通过精细设计的实验证明,sirtuin 1去乙酰化酶使得Nav1.5的第1479位上的赖氨酸K1479去甲基化,通过赖氨酸去甲基化介导的Nav1.5聚集到质膜上引起INa

在实验中,他们发现模型小鼠心脏的Sirt1缺陷会导致小鼠心脏Nav1.5通道上的K1479高度乙酰化,降低Nav1.5在心肌细胞膜上的表达,减少INa, 从而引起心脏传导失常,甚至小鼠因为心律不齐导致死亡。

增加Sirt1的活性或者是蛋白表达会导致Nav1.5通道的赖氨酸乙酰化降低,引发Nav1.5聚集到质膜上,激发INa

和野生型相比,把K1479突变成一个不能被乙酰化的氨基酸后,Nav1.5的INa峰值增加,这并非是由Sirt1所调控的。将K1479突变成能模拟乙酰化的氨基酸后,INa降低。

他们的实验结果得到了临床数据的支持,在临床上, 患有心肌病和心脏传导疾病的患者心脏中Nav1.5的K1479是处于超乙酰化状态。

综上所述,Sirt1通过去乙酰化Nav1.5,在心脏内向Na+流(INa)和心电活动中起着关键作用。

原始出处:
Ajit V., Christopher M L., Jin-Young Y., Asma N., Santosh K., Gina M M., Julia S J., Qiuxia L., Young-Rae K., Modar K., Jing L., Mohanad G., Ajay K., Haider M., Xiaodong Z., Xiaoqun G., William K., Xiaoming Z., Ryan L B., Shengchuan D., Daniel S M., Saet-Byel J., Kenneth B M., Vikas K., Markus M. et al. Sirtuin 1 regulates cardiac electrical activity by deacetylating the cardiac sodium channel   Nature Medicine 23, 361-367 (2017) doi:10.1038/nm.4284
http://www.nature.com/nm/journal/v23/n3/abs/nm.4284.html

作者:MedSci



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