Nature Genetics：中山大学郑健/林东昕发现胰腺癌seRNA甲基化调控组蛋白修饰和癌基因表达新机制

非编码RNA N⁶-甲基腺苷（m⁶A）的生物学功能仍然知之甚少。

2023年11月13日，中山大学郑健及林东昕共同通讯在Nature Genetics在线发表题为“Super-enhancer RNA m⁶A promotes local chromatin accessibility and oncogene transcription in pancreatic ductal adenocarcinoma”的研究论文，该研究描绘了胰腺导管腺癌(PDAC)中超增强子RNA (seRNA) m⁶ A修饰的图景，并揭示了m⁶ A seRNA、H3K4me3修饰、染色质可及性和癌基因转录的调控轴。

该研究证明了在PDAC中过度表达的cofilin家族蛋白CFL1作为METTL3辅助因子，有助于seRNA m⁶ A甲基化的形成。增加的seRNA m⁶ As被读卡器YTHDC2识别，它招募H3K4甲基转移酶MLL1，通过共转录促进H3K4me3修饰。具有高水平H3K4me3的超级增强子增加染色质可及性并促进癌基因转录。总之，这些结果揭示了CFL1-METTL3 - seRNA -m⁶ A-YTHDC2/MLL1 轴在局部染色质状态和基因表达的表观遗传调控中起作用，这加强了人们对超增强子及其转录本功能的了解。

最近的研究表明，在编码和非编码转录中发生的m⁶ A修饰在调节DNA或组蛋白甲基化中起重要作用，并导致染色质可及性和某些基因表达。之前已经证明，m⁶ A修饰可以增强某些可能参与PDAC2进展的microRNA成熟。也有报道称，染色体相关调节RNA (carRNA)中的A修饰可能调节染色质状态和转录。这些研究表明，RNA m⁶ A修饰可能在基因表达的表观遗传调控中具有多种作用，可能依赖于不同类型的甲基化RNA。

转录调控是一个复杂的程序，由顺式元素和反式因子的协调作用调控。增强子是距离其靶启动子很远的顺式元件，在基因表达中起着重要作用。超级增强子是指表观遗传标记具有广泛强度或强度的大型增强子簇，如H3K27ac、H3K4me1和H3K4me3。激活的超增强子招募转录因子和RNA聚合酶II (RNAPII)生成seRNAs。seRNAs可能影响转录过程，包括组装起始前复合物、启动转录、克服RNAPII暂停和促进转录延长。据报道，seRNA m⁶ A可能影响小鼠胚胎干细胞的染色质状态和下游基因转录。然而，目前尚不清楚seRNA m⁶ A是否在人类癌症中发挥作用。

CFL1-YTHDC2-MLL1调控轴促进胰腺癌染色质开放和癌基因转录的模式图（图源自Nature Genetics ）

该研究分析了PDAC中的seRNA m⁶ A修饰，并探讨了m⁶ A与H3K4me3修饰之间的串扰所导致的功能后果。研究发现，与邻近正常组织相比，PDAC中seRNA m⁶ A水平异常升高是由于肿瘤中CFL1的上调。上调的CFL1帮助METTL3加速seRNA m⁶ A的形成，该形成被YTHDC2识别，从而募集MLL1增加局部染色质区域的H3K4me3，促进染色质可及性和下游癌基因转录。因此，CFL1-YTHDC2-MLL1轴在PDAC发育过程中染色质重塑的表观遗传调控中发挥作用。

中山大学肿瘤防治中心博士研究生李芮、博士研究生赵鸿哲和副研究员黄旭东为文章的共同第一作者；郑健研究员和林东昕院士为该研究论文的共同通讯作者。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41588-023-01568-8