Autophagy：抗癌药物博来霉素为何会导致肺纤维化？

2017-11-27 海北 MedSci原创

博莱霉素是一种有效的临床抗癌药物，用于治疗生殖细胞肿瘤，淋巴瘤和鳞状细胞癌。不幸的是，博莱霉素的治疗效果受到肺纤维化发展的严重阻碍。

博莱霉素是一种有效的临床抗癌药物，用于治疗生殖细胞肿瘤，淋巴瘤和鳞状细胞癌。不幸的是，博莱霉素的治疗效果受到肺纤维化发展的严重阻碍。然而至今为止，博来霉素诱导的肺纤维化的机制，特别是博来霉素的分子靶点仍不清楚。

来自四川大学的研究人员使用化学蛋白质组学方法，确定ANXA2（膜联蛋白A2）是博来霉素的直接结合靶标。博来霉素与ANXA2的相互作用在体外和体内均得到证实。使用遗传手段敲除小鼠中的anxa2可以减轻博来霉素诱导的肺纤维化。研究人员进一步证明了ANXA2的Glu139（E139）是肺上皮细胞中博莱霉素结合所必需的位点。

在肺上皮细胞中，利用CRISPR-Cas9的手段引入ANXA2 E139A突变可以消除博来霉素的结合，并激活TFEB（转录因子EB）。TFEB是巨自噬/自噬的主要调节剂，可以加速自噬流的发生。利用药物提高TFEB的活性可以提高博莱霉素引发的自噬流，抑制博莱霉素处理的小鼠中上皮细胞的凋亡和增殖，并改善肺纤维化。值得注意的是，与正常对照相比，研究人员观察到人肺纤维化组织中TFEB和LC3B水平有所降低，表明TFEB介导的自噬可能在肺纤维化中起着关键作用。

总的来说，研究人员的数据表明ANXA2是一种特定的博来霉素靶点，博来霉素与ANXA2的结合阻碍了TFEB诱导的自噬流，导致肺纤维化的发生。该研究结果提供了对博莱霉素诱导纤维化机制的见解，并且可以促进优化的博来霉素的开发，避免博来霉素导致的肺毒性。

原始出处：

Kui Wang et al. Identification of ANXA2 (annexin A2) as a specific bleomycin target to induce pulmonary fibrosis by impeding TFEB-mediated autophagic flux. Autophagy, 2017; DOI: https://doi.org/10.1080/15548627.2017.1409405

本文系梅斯医学（MedSci）原创编译整理，转载需授权!

作者：海北

版权声明：
本网站所有注明“来源：梅斯医学”或“来源：MedSci原创”的文字、图片和音视频资料，版权均属于梅斯医学所有。非经授权，任何媒体、网站或个人不得转载，授权转载时须注明“来源：梅斯医学”。其它来源的文章系转载文章，本网所有转载文章系出于传递更多信息之目的，转载内容不代表本站立场。不希望被转载的媒体或个人可与我们联系，我们将立即进行删除处理。
在此留言