Cardiovasc Res 徐涌/孔明/方明明教授团队发现Suv39h1通过抑制心脏成纤维细胞向肌成纤维细胞转分化改善心肌纤维化

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心力衰竭一直以来是全球面临的一个重大的医学问题，给社会带来高昂的医疗负担。心肌纤维化是导致心力衰竭的主要因素之一，心肌纤维化被定义为心脏中细胞外基质蛋白尤其是胶原蛋白的大量沉积，这是心脏应对损伤刺激的防御性反应。但越来越多的证据表明，心脏中胶原蛋白的沉积与收缩/舒张功能的丧失高度相关，并预示着心力衰竭患者的不良预后。尽管经过数十年的研究，但到目前为止调节心脏纤维化的分子机制尚不完全清楚。

无论病因如何，肌成纤维细胞的大量出现是目前公认的导致心肌纤维化的主要原因之一。生理条件下，肌成纤维细胞并不存在于心肌间质，当心脏损伤后肌成纤维细胞迅速出现并分泌细胞外基质填补缺损。而肌成纤维细胞的来源一直存在争议，随着谱系追踪技术的发展，多种证据表明心脏中的肌成纤维细胞主要由心脏固有成纤维细胞分化而来。

Suv39h1是首个被确定的组蛋白H3K9甲基转移酶，多项研究成果提示缺失Suv39h1对心脏具有保护作用，但目前尚不清楚Suv39h1是否参与心脏成纤维细胞进而影响心力衰竭。

2026年3月20日，中国药科大学徐涌教授、孔明副研究员团队和方明明教授团队合作在‌Cardiovascular Research发表了题为“Suppressor of Variegation 3-9 Homolog 1 Deficiency Attenuates Cardiac Fibrosis and 1 Rescues Heart Failure through TACC2”的研究论文，该研究发现缺失Suv39h1或抑制其酶活性可显著抑制心脏成纤维细胞向肌成纤维细胞表型转化进而改善心肌纤维化，为心衰治疗提供了新的思路和治疗靶点。

首先，研究人员发现发生心肌间质纤维化的C57BL/6J小鼠，心脏成纤维细胞Suv39h1的表达水平与肌成纤维细胞标志物骨膜素的表达水平高度相关。此外，在经转化生长因子-β (TGF-β)、血管紧张素II (Ang II)和内皮素(ET1)分别诱导激活的心脏成纤维细胞中Suv39h1的表达水平上调，并且缺失Suv39h1可显著抑制心脏成纤维细胞对TGF-β的响应，提示Suv39h1可能参与调节心脏成纤维细胞向肌成纤维细胞转分化。

为进一步确认Suv39h1参与调节心肌间质纤维化，研究人员构建了成纤维细胞条件性敲除Suv39h1小鼠(Suv39h1^f/f；Col1a2-Cre^ERT2, CKO)，通过TAC手术诱导小鼠发生心肌间质纤维化。结果表明，CKO小鼠相较于野生型小鼠心肌间质纤维化程度明显受到抑制，同时心功能得到部分改善。

机制研究中，研究人员联合分析RNA-seq以及CUT&Tag-seq发现，TACC2是Suv39h1调节心脏成纤维细胞向肌成纤维细胞转分化的下游靶点。并且，通过ChIP实验证实在TGF-β的刺激下心脏成纤维细胞中的Suv39h1在TACC2启动子区域富集，并催化组蛋白H3K9发生三甲基化从而抑制TACC2转录最终导致成纤维细胞激活。

本文共同第一作者是中国药科大学朱成豪博士、薛雨佳博士和洪文轩博士，通讯作者为中国药科大学孔明副研究员、江苏卫生健康职业学院方明明教授和中国药科大学徐涌教授。

原文链接：

https://doi.org/10.1093/cvr/cvag066