肺癌三代靶向药奥希替尼耐药后，却仍然对第一代靶向药吉非替尼敏感，这是怎么回事？

在过去几年，第三代靶向药奥希替尼已经成为EGFR基因阳性肺癌的一线药物，最近两种新型治疗方案的出现，奥希替尼无可争议的作用才受到一些质疑。一种治疗方案是将铂类化疗与奥希替尼联合使用，另外一种用药方案是另一种三代靶向药拉泽替尼与埃万妥单抗组合，但是这两个新型治疗方案是否为所有EGFR阳性的患者都能提供帮助？这个还需要等临床试验数据。

靶向药最大的问题是耐药，一线使用奥希替尼的中位无进展生存期是18个月左右，患者耐药后往往使用铂类化疗，一般化疗的中位无进展生存期仅为4个月，后面怎么办？这里我们还是再次提出肿瘤耐药是一个动态变化的过程，所以就存在“药物假期”这么个概念，也就是在靶向药停止使用期间，对靶向药敏感的癌细胞重新填充肿瘤，让肿瘤对靶向药再次敏感。下面就以两个病人的治疗案例来讲述一下这个问题。

一、三代药耐药后用一代药18个月

2019年11月，一名62岁的女性被确诊为晚期肺癌，且肿瘤已经双肺转移、脑转移和骨转移。基因检测分析表明为EGFR基因的L858R突变。一个月以后，她一线使用第三代靶向药奥希替尼治疗，但是几天之后她出现了神经系统症状（偏头痛和头晕），考虑到脑病灶的数量和位置，经过多学科讨论给予了全脑放疗，同时继续使用奥希替尼。3个月之后脑部病灶完全缓解，脑外病灶则实现了部分缓解。16个月之后病情出现进展，出现了新的肺部和淋巴结转移灶。但是基因检测没有发现耐药的基因突变。她开始二线使用化疗，4个周期的卡铂联合培美曲塞，然后使用培美曲塞维持了10个疗程。

三代靶向药耐药后进行的液体活检

12个月之后，病情再次进展，肺部、胸膜和骨骼出现了多个新的转移灶。外周血基因检测发现了EGFR基因的L858R和C797S突变，然后她开始使用了3个疗程的多西他赛达到了病情稳定，但是后来脑部病情再次进展，她四线治疗选择了第一代靶向药吉非替尼，很快病情稳定，治疗了8个月之后左肺门病灶进展，于是对进展的病灶进行了立体定向放射治疗，然后继续使用吉非替尼，目前已经用吉非替尼18个月了。

二、几乎无望的患者用吉非替尼实现了逆转

2020年6月，一名从不吸烟的60岁男性被诊断出晚期肺腺癌，双侧肺部转移且左侧胸腔积液，基因检测显示为EGFR的19号外显子缺失突变，他开始每天使用80毫克的奥希替尼治疗，治疗3个月后达到了部分缓解，持续了18个月。后来影像学检查发现病情进展，出现了胸腔积液和肺部转移灶。于是开始卡铂联合培美曲塞的化疗，4个周期后使用培美曲塞维持治疗。

2022年9月，肺部和肝脏病灶再次进展，于是开始使用多西他赛，达到了病情稳定。患者对多西他赛的耐受性不好，于是5个疗程之后停药，由于胸腔积液恶化，这个患者在2022年5月放置了留置导管，CT影像学检查显示脑部、肺和肝脏出现了病情进展。患者的体能状态下降的很多，开始使用第一代靶向药吉非替尼治疗，临床症状迅速获得改善，胸腔积液消失，胸腔穿刺的伤口完全愈合，所有的转移灶都缩小达到了部分缓解，目前仍在靶向治疗中。

患者的治疗路线图

三、认识药物假期，一代药也能用

上面治疗案例的第二个患者，其实几乎是没有什么希望了。因为从目前的治疗经验看，第三代靶向药和化疗都用了，但是谁也没有想到第一代靶向药吉非替尼会实现逆转。但是我们在了解到“药物假期”之后可能就理解，在患者使用化疗期间，可能对靶向药敏感的癌细胞重新填充了肿瘤，并把哪些耐药的癌细胞给挤下去了。这其实也就是所谓的“靶向药物再挑战”！

参考文献：

Paola Muscolino, et al., Gefitinib resen- sitization after a TKI-free interval in osimertinib resistant non-small cell lung cancer: A glimpse of hope in time of crisis?, Clinical Lung Cancer (2024).