中国医科院王朝辉研究员/北大张强教授《Nano Letters》:富锰过氧化锌功能纳米颗粒用于增强癌症免疫治疗

2023-11-10 BioMed科技 BioMed科技

研究阐明了功能性纳米颗粒放大STING免疫刺激作用的可行性,为肿瘤免疫治疗提供了新的思路。

与手术、化疗和放疗等直接靶向肿瘤细胞的传统疗法不同,免疫疗法是一种利用免疫系统来对抗肿瘤的新兴治疗手段。近年来,肿瘤免疫疗法取得了显著的进展,然而,免疫系统刺激不足会严重阻碍癌症免疫效果,导致疗效欠佳和响应率低。激活环GMP-AMP合成酶(cGAS)-干扰素基因刺激器(stimulator of interferon genes ,STING)通路可产生大量Ⅰ型干扰素(IFNs),在激活先天性免疫反应和获得性免疫反应中发挥关键作用,具有巨大的抗肿瘤潜力。然而,目前的STING激动剂体内分布缺乏特异性、稳定性差和代谢快、安全剂量难以控制等问题,制约了其治疗作用的发挥。因此,亟需发展肿瘤特异性的治疗策略,通过增强STING通路提高抗肿瘤免疫治疗效果。

为此,中国医学科学院药物研究所王朝辉研究员北京大学张强教授Nano Letters发表了题为“Manganese-Enriched Zinc Peroxide Functional Nanoparticles for Potentiating Cancer Immunotherapy”的文章,阐明了功能性纳米颗粒放大STING免疫刺激作用的可行性,为肿瘤免疫治疗提供了新的思路

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该研究通过构建了肿瘤微环境 (TME) 响应的富锰过氧化锌纳米颗粒 (MONP),诱导癌细胞的免疫原性死亡(ICD)和激活干扰素基因(STING)通路的刺激因子协同发挥肿瘤免疫治疗作用。MONPs在暴露于酸性肿瘤组织时尤其会解离,并在原位产生•OH以产生ICD效应。此外,Mn+激活STING并协同诱导I型干扰素和炎性细胞因子的分泌,以实现特异性的T细胞反应。同时,MONPs通过减少Tregs并将M2巨噬细胞极化为M1型来释放级联适应性免疫反应,从而缓解TME的免疫抑制。同时,MONPs与抗PD-1抗体联合使用,在抑制肿瘤生长和预防肺转移方面显示出优越的疗效。

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作者研究了 MONPs 在 4T1 细胞中的胞内递送和抗肿瘤作用。MONPs产生大量的ROS,触发肿瘤细胞的ICD作用,伴有CRT的表面易位,释放HMGB1和三磷酸腺苷ATP等信号分子,进而引发高效的抗肿瘤免疫反应。

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ICD效应中释放的DAMPs与树突状细胞(DC)表面的模式识别受体结合,激活先天性和适应性免疫。为了评估对DC的刺激,作者收集了 BMDC 并与 MONP 共培养。结果显示MONPs能够显着上调共刺激分子 CD40、CD80 和 CD86 的表达,有效诱导DC 的活化和成熟。同时,通过检测 RAW-Lucia ISG报告细胞表达的STING、cGAS-STING相关蛋白表达和IFN-β、IFN-γ、CXCL10、TNF-α、IL-6等促炎因子,验证了Mn2+能够有效激活cGAS-STING通路,与ICD效应协同进而引发更高效的免疫反应。

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在三阴性乳腺癌4T1模型评估了 MONP 的抗肿瘤效果,结果显示MONPs能够显著抑制肿瘤生长(抑制率82.71%),并提高了小鼠的生存时间。与抗PD-1抗体联合使用进一步增强抗肿瘤作用,抑制率为95.47%。值得注意的是,MONPs对肺转移表现出明显的抑制作用。

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作者接下来深入探讨了抗肿瘤免疫反应。通过冰冻切片的免疫荧光验证肿瘤中的STING激活,并在MONPs刺激下观察到STING蛋白的磷酸化表达。

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总体而言,这项工作证明了功能性纳米颗粒可以诱导ICD、放大STING先天免疫刺激,以实现强大的抗肿瘤免疫治疗作用,为新型肿瘤免疫治疗策略的开发提供了参考。

原文链接:

https://doi.org/10.1021/acs.nanolett.3c02941

作者:BioMed科技



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