Pharmaceuticals (Basel) ：气管内使用含有法舒地尔和/或 DETA NONOate 的肽修饰脂质混合物可改善肺动脉高压的各种病理学

研究背景:

肺动脉高压（PAH）是一种罕见但严重的心血管疾病，通常由肺动脉的狭窄和肺血管阻力的增加引起。这种情况导致右心室负荷加重，最终可能导致心力衰竭和生命威胁。在目前的治疗方法中，fasudil（Rho激酶抑制剂）和DETA NONOate（一氧化氮供体）已被广泛研究，但其单一应用的疗效受到限制。因此，寻求新的治疗策略，尤其是联合疗法，成为改善PAH患者预后的迫切需求。

本研究旨在探讨一种新型联合疗法，将fasudil和DETA NONOate以循环靶向肽（CAR）改性的脂质混合物（CAR-脂质混合物）的形式传递。CAR通过特异性靶向肺动脉区域，预期能提高治疗药物在局部的浓度，从而提高治疗效果。

研究方法和结果:

首先，我们采用薄膜水合法制备了CAR-脂质混合物，并将其与fasudil、DETA NONOate或两者的混合物结合。接着，我们利用Sugen/Hypoxia（Su/Hx）大鼠模型模拟PAH，并评估了CAR-脂质混合物的治疗效果。结果显示，未经治疗的大鼠表现出典型的PAH特征，包括右心室收缩压（RVSP）、平均肺动脉压力（mPAP）和富尔顿指数的增加，以及右心室（RV）功能参数的改变。

然而，接受CAR-脂质混合物治疗的大鼠，无论是携带fasudil、DETA NONOate还是两者的混合物，均显示出显著的改善。与接受盐水处理的大鼠相比，治疗组的mPAP、RVSP和富尔顿指数明显降低。此外，超声心动图参数，如肺动脉加速时间（PAT）、三尖瓣环面收缩位移（TAPSE）和室壁厚度（RVFWT），也在接受治疗的大鼠中显示出同步的改善。值得注意的是，联合疗法还导致了大于100微米的肺动脉壁厚度的显著减小，进一步证实了其对肺血管病理性改变的积极影响。

研究结论:

综合研究结果表明，fasudil和DETA NONOate的联合应用，尤其是通过CAR-脂质混合物传递，能够显著改善PAH患者的肺动力学、右心室功能和肺血管病理性变化。这为联合疗法和靶向药物传递系统在PAH治疗中的应用提供了新的视角。未来的研究应致力于进一步优化联合治疗方案，深入研究其长期安全性和有效性，并揭示其作用机制，以推动PAH治疗领域的进一步创新。

原始出处：

Sarkar T, Moinuddin SM, Isbatan A, Chen J, Mann D, Ahsan F. Intratracheally Administered Peptide-Modified Lipid Admixture Containing Fasudil and/or DETA NONOate Ameliorates Various Pathologies of Pulmonary Arterial Hypertension. Pharmaceuticals (Basel). 2023 Nov 28;16(12):1656. doi: 10.3390/ph16121656. PMID: 38139783.