【JHO】髓外病变多发性骨髓瘤是ide-cel治疗的不良预后因素

CAR-T治疗EMD

Ideabtagene vicleucel (Ide-cel)等BCMA CAR-T细胞产品在复发/难治性多发性骨髓瘤(RRMM)患者中表现出优异的疗效和持久的反应，但在髓外病变(EMD)患者中使用ide-cel的结果仍不完全明确。此外，EMD的定义一直在演变，目前的共识是将非骨旁病变（non-bone contiguous lesions）伴恶性浆细胞受累的患者称为真正的EMD，而将骨旁浸润软组织浆细胞瘤（bone-associated soft tissue plasmacytomas）分类为骨旁病变（paraskeletal disease，PSD）。这一区别是基于与骨旁MM相比，EMD的预后更差。

过于关于EMD定义的混乱，且缺乏关于ide-cel治疗伴或不伴EMD患者的比较数据，而近期的研究证实CAR-T治疗EMD患者的持续缓解率不足。因此，美国多中心学者开展一项大样本回顾性研究，分析了ide-cel治疗RRMM的疗效和安全性，重点关注髓外病变患者。研究结果今日发表于《Journal of Hematology & Oncology》。

研究结果

定义

髓外病变定义为累及软组织或内脏的非骨旁病变。EMD部位分为内脏和非内脏，内脏疾病包括至少一个内脏器官受累的患者，伴有或不伴有非内脏部位的病变，内脏部位的疾病包括任何器官受累骼受累)和淋巴结。同时存在髓外和骨旁病变(PSD)的患者归为EMD，无EMD的骨旁浸润患者归为骨旁病变。

基线特征

研究纳入ide-cel治疗RRMM共351例，其中84例(24%)存在EMD；无EMD的患者中，有74例（研究队列的21%）存在PSD。ide-cel输注后中位随访18.2个月，EMD患者和非EMD患者的随访时间相当（18.5个月和18.1个月）。在EMD组，43% (n=36)的患者有内脏病变，73% (n=61)的患者在输注前影像学中有超过一个部位存在髓外病变。两组的高危细胞遗传学比例、R-ISS III期比例、三类难治性疾病比例和中位既往治疗线相当。EMD患者更年轻、ECOG体能状态>1的比例更高、铁蛋白和CRP基线水平更高、ide-cel输注时五药难治的比例更高。有EMD和无EMD患者的基线特征见表1。

缓解率

ide-cel输注后第30天，EMD组的ORR(≥PR[部分缓解])为58%，而非EMD组为69% (p=0.1)，≥CR（完全缓解）率分别为16%(12/77)和24% (61/253) (p=0.11)。第90天时，EMD组的ORR为52%，而非EMD组为82% (p<0.001)。除了既往抗BCMA治疗外，存在EMD是第90天不良ORR的独立预测因子。第30天MRD阴性率(n=195)，EMD组中为84%，在非EMD组中为74% (p=0.2)；90天(n=176)分别为60%和77% (p=0.06)。EMD组的最佳ORR率为58%，非EMD组为82%。图1为第30天和第90天IMWG标准的缓解深度。

无进展生存期（PFS）

整个队列的中位PFS为9.1个月，18个月PFS率为28%。EMD组的中位PFS为5.3个月，非EMD组为11.1个月(p<0.0001) (图2A)。此外与PSD患者相比，EMD患者的PFS明显较差（HR=1.7，p=0.005）。

单因素分析显示，EMD、R-ISS III期、清淋时骨髓浆细胞浸润高(>50%)、桥接治疗的使用、五药难治性状态、既往靶向BCMA治疗暴露、浆细胞白血病、ECOG体能状态>1和清淋前铁蛋白水平升高(>400 μg/L)与整个队列中较差的PFS相关。在多因素分析中(n=229)，EMD仍是不良PFS的独立标志物（HR=1.5，p=0.02，表2）。

第30天达到ORR的EMD患者中(n=77)，中位PFS为6.4个月，而第30天无反应患者的中位PFS为3.1个月(p=0.09，图3A)。90天PET-CT缓解（PR或CR）患者的中位PFS为9.2个月，而无反应患者为2.7个月 (p<0.001)。在EMD 进展的患者 (n=68) 中，57%(n=39) 为血液学和髓外进展，孤立性血液学或髓外进展分别有22%(n=15) 和21%(n=14)；其中位PFS分别为4.4、5.6个月和6.2个月（p=0.19，图3B），进展类型不影响PFS。累及内脏的EMD患者的中位PFS为4.6个月，而非内脏EMD患者为6.2个月（p=0.3，图3C）。同样，单发EMD与多发EMD患者的中位PFS也相似（中位5个月和5.6个月，p=0.27，图3D）。79例患者中有19例(24%)在输注ide-cel之前接受过任何EMD部位的放疗；接受放疗患者的中位PFS为6.9个月，而未接受放疗患者的中位PFS为4.3个月 (p=0.77)。

总生存期（OS）

整个队列的中位OS为26.9个月，18个月OS率为60%。EMD和非EMD患者的中位OS分别为14.8个月和26.9个月（HR=1.6，p=0.006，图2B）。EMD、PSD和非EMD/非PSD患者的生存也存在差异(p=0.002)。在仅限于EMD和PSD队列的亚组分析中，EMD患者的OS（中位OS 14.8个月）在数值上低于PSD患者（19.9个月）但未达到统计学差异(p=0.46)。

单因素分析发现，EMD、R-ISS III期、使用桥接治疗、清淋时ECOG PS >1和血清铁蛋白升高与较差OS相关，而90天时客观缓解与较好OS相关。在多因素Cox回归分析中(n=217), EMD并非较差OS的独立预测因素(HR=1.01，p=0.9)，而使用桥接治疗、R-ISS III期和铁蛋白升高仍是不良预后的独立预测因素，ide-cel输注第90天≥PR与OS改善独立相关(表2)。在EMD队列中，存在内脏病变(HR=1.6，p=0.14)和多发病变(HR=1.9，p=0.09)显示较差OS的趋势，但未达到统计学意义；输注前EMD部位放疗（HR=0.44，p=0.056）和在第90天达到客观缓解（HR=0.57，p=0.08）表明E OS有改善的趋势，但未达到统计学意义。根据IMWG标准，在第30天达到ORR并不影响OS（HR=0.85，p=0.61）。

总结

该研究纳入351例接受ide-cel治疗的RRMM患者，84例(24%)在输注前存在EMD。Ide-cel输注后的中位随访时间为18.2个月。第90天，EMD组和非EMD组的总缓解率分别为52%和82% (p<0.001)。EMD组的中位无进展生存期(PFS)为5.3个月(95% CI: 4.1-6.9)，而EMD组的中位无进展生存期为11.1个月(p<0.0001)。在多变量分析中，EMD是不良PFS的独立预测因子（HR=1.5，p=0.02)。EMD组和非EMD组的中位总生存期分别为14.8个月和26.9个月(p=0.006)。

在接受ide-cel治疗的患者中，髓外病变是第90天ORR和PFS较差的独立预测因子。

参考文献

Zanwar, S., Sidana, S., Shune, L. et al. Impact of extramedullary multiple myeloma on outcomes with idecabtagene vicleucel. J Hematol Oncol 17, 42 (2024). https://doi.org/10.1186/s13045-024-01555-4