首例：携带EGFR突变的转移性尿路上皮癌获益奥希替尼五线治疗，获得长期缓解

本文报告了一名 48 岁的女性，没有明显的环境风险因素，确诊患有转移性尿路上皮癌（mUC），并且携带非小细胞肺癌的常见驱动突变EGFR突变。患者在一年内接受了四线尿路上皮癌标准疗法并出现了进展（包括肺、肝、骨和脑）。患者接受了奥希替尼五线治疗，取得脑部完全缓解，其它部位得到改善，肿瘤控制了六个月。针对UC中罕见驱动突变的靶向治疗有效，应在用尽标准治疗前考虑使用。

背 景

转移性尿路上皮癌（mUC）是一种致命疾病，治疗选择有限，预后通常较差。几十年来，含铂疗法一直是mUC治疗的主要手段，如今它仍然是一种治疗选择。尽管从 2017 年到 2022 年有几项新药获批，但mUC患者的预期寿命仍为 1-2 年。这些批准包括多项免疫疗法和抗体-药物偶联物维恩妥尤单抗（EV）和戈沙妥珠单抗（SG）的批准。厄达替尼还获批用于符合条件的FGFR基因变异（通常是FGFR3基因变异）的患者。对于没有FGFR3变异的患者，标准治疗顺序是一线治疗中使用含铂药物联合吉西他滨，如果有反应，则使用阿维鲁单抗维持治疗，如果没有反应，则使用帕博利珠单抗进行二线治疗。EV和SG通常在三线和四线治疗中使用。最近，EV联合帕博利珠单抗在一线治疗中的获批打乱了这一治疗策略，后续治疗方案或序贯治疗尚无明确共识。厄达替尼仍然是唯一获批用于mUC的基于生物标志物的选择疗法。

表皮生长因子受体（EGFR）家族调节与细胞增殖有关的信号转导通路。EGFR突变与多种癌症组织学有关，是抗癌治疗的重要靶点，最常见于肺腺癌。EGFR家族成员变异也已在尿路上皮癌中描述，但关于在该患者群体中使用EGFR靶向疗法的数据有限。本病例报告描述了一名携带EGFR突变的尿路上皮癌的女性患者，肿瘤已转移到肺、肝、骨、淋巴结和脑。在奥希替尼五线治疗后获得了较长时间的缓解。

病 例

患者女，无吸烟史，于 48 岁时出现尿频、尿急、夜尿和盆腔压力增加的症状。尿液细胞学检查显示高级别尿路上皮癌，膀胱镜检查显示多个膀胱肿块。经尿道膀胱肿瘤切除术（TURBT）的病理学证实为高级别乳头状尿路上皮癌，伴有肌层和血管侵犯。分期扫描显示淋巴结、骨和肺转移性疾病，IVB期（pT2cN2cM1b0）。患者接受了一线标准治疗吉西他滨 1000 mg/m²（D1, 8）+顺铂 70 mg/m²（D1 q21）天，并接受了骨转移的姑息性放疗。两个周期治疗后的重新分期影像学检查显示存在疾病转移，出现多个新的骨病变和淋巴结病变。对于二线治疗，患者参加了临床试验，每 21 天接受 1200 mg阿替利珠单抗治疗，并每周接受重组人 CYT107（IL-7）治疗。初始分期扫描显示骨转移和淋巴结转移轻微进展。患者继续参加试验，进行了三个周期的治疗，之后的重新分期扫描显示多灶性疾病进展，包括脊柱出现新的骨转移、进展性肺转移、新的转移性淋巴结肿大和新的肝转移。她的病情也出现临床进展，并因骨转移而长期住院以控制疼痛。在疼痛得到充分控制后，患者接受EV三线治疗 1.25 mg/kg（D1，8，15 q28 天）。两轮治疗后的重新分期扫描显示客观缓解，肝转移消退，肺和淋巴结肿瘤负荷减少，骨转移稳定，疼痛也有所改善。然而，在额外两个周期治疗后，重新分期扫描显示病情进展，骨、肺和肝转移灶的大小和数量增加。患者随后接受戈沙妥珠单抗（SG）作为四线治疗 10 mg/kg（D1，8 q21 天）。四个周期后，发现肺结节进展，并出现新的小顶叶转移，停用SG。

使用NGS对血浆和活检组织进行了分子检测，结果均显示存在获得性EGFR 19号外显子插入缺失（L747_E749del）。未发现其它可靶向变异。在ARID1A、CDKN1A、ELF3、RHOA和SPOP中也发现了移码突变或错义突变。患者HER2 2+染色。鉴于HER2表达中等，靶向EGFR优于靶向HER2。患者保险拒绝承保超说明书疗法，但提供了奥希替尼的承保。停止SG后，患者改用奥希替尼 80 mg/天以靶向EGFR突变。开始使用奥希替尼四周后，重复MRI脑成像显示顶叶转移消退（图1）。两个月时的疾病评估显示肝、肺和淋巴结转移性疾病有所改善，骨转移稳定（图1）。四个月时的重复疾病评估显示疾病持续稳定。然而，开始使用奥希替尼六个月后，患者的病情出现进展，出现新的骨转移病变、新的肝转移、进展性淋巴结转移、新的恶性积液和新的顶叶转移。随着病情的进展，患者从奥希替尼切换为帕博利珠单抗。然而，患者在奥希替尼进展 2 个月后因mUC进展而死亡。

▲图1 患者对奥希替尼的反应

讨 论

尿路上皮癌（UC）具有侵袭性高、转移早、死亡率高的特点。它是美国第八大癌症死亡原因，预计 2023 年将有 16,710 人死于该病。肌层浸润性膀胱癌（MIBC）占侵袭性UC的三分之二，发病率和死亡率都很高。目前，UC的标准治疗方法是新辅助化疗，然后进行膀胱切除术，可选择辅助全身免疫治疗或化疗。不幸的是，许多患者会复发，接受确定性治疗的患者中有一半在五年内死亡。免疫检查点抑制剂已成为晚期UC的另一种治疗选择，两种新的化疗免疫治疗方案（EV+帕博利珠单抗和吉西他滨+顺铂+纳武利尤单抗）在转移性一线治疗中显示出比标准全身治疗更高的总体生存率，但转移性疾病的中位总体生存期仍然不到 3 年。因此，对UC的新靶向疗法，尤其是针对特定肿瘤基因组的治疗，有着巨大的需求。

本文描述了一名患有EGFR 19号外显子插入缺失的转移性尿路上皮癌患者，该患者在接受尿路上皮癌标准疗法时进展迅速，但对奥希替尼的反应时间较长，奥希替尼是一种针对EGFR的第三代酪氨酸激酶抑制剂。在开始使用奥希替尼之前，患者接受了四线治疗，标准治疗进展前的中位缓解时间为 73 天，而奥希替尼为 176 天（图2）。奥希替尼对癌症有效，多个小病灶得到缓解，包括脑转移。肿瘤在开始奥希替尼治疗 6 个月后才出现进展，这比之前的四种方案中的任何一种都要长。据研究人员所知，这是首个关于奥希替尼治疗UC且患者从中获益的报告。因此，本文案例反映了分子检测在提供UC治疗方案方面的重要性，以及针对罕见驱动突变的实用性，这些突变可预测其他癌症组织学对靶向治疗的敏感性。它支持以下观点：针对可能的驱动突变的治疗应纳入早期治疗。

图2 患者每种系统性治疗的持续时间

患者接受了两个周期吉西他滨+顺铂治疗、三个周期免疫治疗、四个周期维恩妥尤单抗治疗和四个周期戈沙妥珠单抗治疗，治疗持续时间中位数为 73 天，直至病情出现进展。患者接受奥希替尼治疗，疾病得到控制 176 天。

UC与靶向治疗

靶向治疗在UC/MIBC中变得越来越重要。例如，大约 20% 的UC存在成纤维细胞生长因子受体3（FGFR3）变异，这导致像厄达替尼这样的靶向FGFR抑制剂疗法获得了美国食品药品监督管理局（FDA）的加速批准——早期试验中的客观缓解率约为 40%。另一个潜在的治疗靶点是ErbB家族：一类酪氨酸激酶，包括EGFR（ErbB1）、HER2（ErbB2）、HER3（ErbB3）和HER4（ErbB4）。癌症基因图谱（TCGA）、UC的分子表征和其它研究显示，ErbB家族突变的发生率很高，并且在UC中过度表达，多达 20-30% 的UC携带变异。

表皮生长因子受体

UC中的EGFR过表达与高侵袭性、复发和肿瘤分级相关。EGFR在高达 72.2% 的UC中高表达，约 5% 的病例发生EGFR扩增、错义和框架内突变；其中大多数是基因扩增。高过表达和突变率意味着EGFR是UC的潜在治疗靶点。

针对EGFR的酪氨酸激酶抑制剂（TKI）通常用于靶向和治疗EGFR阳性的非小细胞肺癌（NSCLC），但不同TKI对EGFR突变的敏感性不同。然而，关于TKI治疗UC或MIBC的临床数据有限且混杂。第一代TKI厄洛替尼已显示出作为MIBC新辅助治疗的前景，但其疗效有限，仅 25% 的患者在手术病理学上达到pT0。患者的具体EGFR突变情况未知。第二代TKI阿法替尼获批用于治疗携带特定EGFR 19号外显子缺失的转移性NSCLC。一项研究发现EGFR阳性UC患者没有从阿法替尼中受益，但患者群体并没有阿法替尼获批针对的 EGFR 19/21号外显子突变。第三代TKI奥希替尼在临床前研究中已被证明可以抑制尿路上皮癌细胞增殖和集落形成，但尚未进行临床研究。本文病例支持在EGFR 19外显子变异的UC中使用奥希替尼，因为本文患者从奥希替尼中取得的缓解时间长于既往四线治疗。尽管目前的分子检测评估已纳入FGFR突变，但可预测对现有疗法反应的罕见突变也应纳入。

HER2

HER2是ErbB家族的另一个成员，是新兴靶向治中的另一个关注领域，尤其是UC中的抗体偶联药物（ADC）疗法。虽然HER2变异最常见于乳腺癌，但在实体瘤中，UC的HER2过表达率位居第三。曲妥珠单抗和TKI（阿帕替尼、拉帕替尼）等抗HER2疗法显示出不同的结果。第一个开发的抗HER2 ADC是恩美曲妥珠单抗（TDM-1），其在体外和体内临床前数据中表现出良好的效果，但其在乳腺癌以外的其它实体瘤的临床结果令人失望。Trastuzumab duocarmazine（syd985）是另一种ADC，已显示出部分疗效，特别是在接受过多线治疗的转移性HER2+ UC病例中。多种新型抗HER2药物正在开发中，包括维迪西妥单抗（disitamab vedotin），其在晚期或转移性HER2+ UC中显示出良好的反应率，正在进行的试验正在评估德曲妥珠单抗对一系列表达HER2的实体瘤的疗效（NCT04482309）。虽然对UC中HER2表达进行常规分子检测尚未纳入当前临床实践，但抗HER2治疗的研究表明，靶向HER2治疗可能会带来获益，因此分子检测可能对晚期UC患者在确定治疗方案时有所帮助。

结 论

本文病例证明了常规分子检测在UC中的实用性，以及靶向常见于其它类型癌症中的罕见驱动基因变异（如NSCLC中的EGFR）的实用性。本文患者UC携带EGFR 19号外显子变异，对奥希替尼五线治疗反应良好，部分转移灶得到缓解，相较于先前疗法实现了缓解时间的延长。目前尚不清楚如果将奥希替尼用于早期治疗，患者缓解时间是否会更长。具有类似基因变异的患者也可能受益于奥希替尼，希望此类病例系列和病例报告可以增加使用靶向疗法治疗携带罕见驱动变异患者的理由。

靶向疗法在晚期UC治疗中已显示出巨大潜力，但需要更多靶点和治疗组合。就NSCLC而言，存在许多不同的靶向疗法，可根据分子检测中发现的驱动变异进行个性化治疗。为了使UC患者获得专业化治疗，需要进行常规分子检测以确定治疗靶点、开发新疗法和改善现有疗法，从而为患者提供更好的个性化治疗和结果。

参考文献：

Ali, S.T.; VanderWeele, D.J. Prolonged Response to Osimertinib in EGFR-Mutated Metastatic Urothelial Carcinoma, a Case Report. Curr. Oncol. 2024, 31, 4015-4021. https://doi.org/10.3390/curroncol31070298