Science：新冠病毒通过进化屡屡战胜科学家研发的单抗；就真的没有办法了吗？

新冠病毒（SARS-CoV-2）通过其S蛋白与人体细胞上的ACE2结合，从而进入到人体细胞内。

从这个机制出发，针对新冠病毒S蛋白的中和抗体，不管是通过疫苗诱导产生、还是科学家合成后输注到人体内，都会通过封闭新冠病毒的S蛋白从而阻断病毒的侵入，也就预防了新冠感染或者发生重症。

（新冠病毒感染及预防感染的模拟图）

单纯从病毒对于S蛋白的依赖来讲，新冠病毒是个傻病毒；只要阻断S蛋白，人类就战胜新冠病毒了。

但新冠病毒还有另外一个绝招：突变。通过一代代突变，新冠病毒不断改变自身结构；而那些突变到了人体中和抗体都无法有效识别的新突变株，开始逃逸人体的免疫应答，并因为其自身的高度适应性而成为新的主流毒株。

新冠病毒的突变有多厉害？美国Vir生物技术公司研发的单抗，本来是在SARS流行期间从那些患者血清中分离出来的，对于新冠病毒也有中和活性；竟然也最终被新冠病毒逃逸了。

新冠病毒的新毒株XBB系列，已经变得其原始毒株都不认识它了。

随着SARS-CoV-2病毒的变异使针对之前病毒S蛋白的单抗失效，所有在美国的COVID-19抗体治疗药物的批准都已被撤销。

突变的新冠病毒，逼迫科学家进行技术升级

截止到目前，似乎以单抗对抗新冠病毒的策略已经被新冠病毒粉碎。

然而，全球的研究人员正在尝试通过重新设计抗体治疗，使其能够针对更不容易变异的靶点。

2023年5月24日，Science杂志发表了一篇文章，对科学家研发新冠单抗的新技术路线做了分析^【1】。

文章首先引用了洛克菲勒大学的病毒学家Paul Bieniasz的观点：有一些新的方法可以让病毒更难以逃逸。

例如，本周加拿大的研究人员报告称他们已经创建出能同时抓住病毒蛋白质上几十个位点的抗体样化合物，即使其中一些位点已经变异以规避药物，也可以像分子魔术贴一样抑制病毒。

研究人员正在寻找针对病毒无法变异的spike部分的抗体。

多伦多大学的免疫学家Jean-Philippe Julien表示：“人们正在寻找那个隐藏的宝石，针对的是如此保守的部分，以至于病毒无法从中变异出来。”

一些研究小组正在实施同样的策略。

例如，今年3月，由Fred Hutchinson Cancer Center（FHCC）的研究人员报道，他们也成功分离出了一种能保护老鼠免受所有近期关注变体侵害的SD1针对抗体。

全球病毒学家Julie Overbaugh指出：“越来越多的抗体能更广泛地发挥作用，因为它们在不同区域针对spike。”

另一种方法是瞄准SARS-CoV-2及其亲缘病毒在细胞表面结合的人体蛋白ACE2。

上周，Bieniasz及其同事在Nature Microbiology杂志上报告了一项鼓舞人心的研究成果，他们将可溶性的人体ACE2受体的副本注入小鼠体内，35天后，他们筛查了动物的血清，寻找能够针对ACE2并阻止SARS-CoV-2与其结合的抗体。

然而，针对人体蛋白可能会引发副作用，这令Overbaugh等人感到担忧。他们担心干扰ACE2的正常功能，因为它在调节血压等方面发挥了重要作用。近期的报告还进一步加深了人们的担忧，研究发现，患有长期COVID-19症状的人可能会产生抗自身蛋白的抗体，包括ACE2。

Bieniasz同意，该策略需要进行更多的动物和人体试验，但他指出，在初步的细胞培养研究中，他的团队的抗体似乎并未影响ACE2的正常工作。

第三种策略试图修改抗体自身的结构，以期提高其效力。

Julien和他的同事设计了一个“多体”系列，每个“多体”都有24个附着位点。他们发现，这两种设计在感染小鼠的剂量远低于传统抗体所需的剂量时，都能中和病毒。目标三个不同位点的多体还能中和所有最近的亚型和与SARS-CoV-2关系更为疏远的一大系列病毒。

然而，将新抗体转化为批准的药物所需的动力可能正在减弱。

所有人都担心这项工作可能会在达到临床阶段时步履维艰。美国和其他国家宣布大流行病紧急状态已结束，政府和产业可能没有更多的动力来开发新的COVID-19治疗方案。明尼苏达大学的公共卫生专家Michael Osterholm表示：“需要长期投资，这是我们现在缺少的。”

尤其是新冠疫情期间投入巨资做研发的制药公司发现：他们的单抗研发成功了，但新冠突变后成了几乎全新的病毒；所以很快单抗就失效了。

这种结果显然会使制药公司放弃该领域的研发。

编者按：

由于COVID-19病毒的持续变异，原有的单克隆抗体治疗方案面临挑战。

不过，全球科学家最新的努力，为我们带来了新的希望：他们正在开发新型抗体，这些抗体针对的是病毒的保守部分，这些部分的变异将使病毒失去感染人体细胞的能力。这不仅是对抗COVID-19病毒的一个重要步骤，也为对抗未来可能出现的其它病毒提供了一个方向。

然而，这些新治疗的研发和商业化需要资金支持，也需要时间进行充分的研究和试验。所以目前来说，比疫情期需要来自于政府部门的资金扶持，而不能仅从商业目的出发进行单抗的研发。

参考文献

【1】https://www.science.org/content/article/covid-19-virus-mutated-outsmart-key-antibody-treatments-better-ones-coming