绘真约大咖 | 张广志教授：关注胃肠道间质瘤，基因检测如何指导用药和遗传？

胃肠道间质瘤（gastrointestinal stromal tumor，GIST）是胃肠道最常见的间叶源性肿瘤，可以发生于胃肠道的任何部位，胃和小肠最常见。对常规放化疗不敏感。在精准医学时代，积极应用基因检测技术对于揭示GIST发病机制、协助病理诊断、指导靶向治疗及预后均具有重要意义。近年来，基于基因检测指导的分子靶向治疗已然改变并促进了晚期GIST患者的诊疗格局。

针对基因检测在胃肠道间质瘤中的意义，小编整理了几个问题：1.野生型胃肠道间质瘤患者需要关注哪些基因变异？2.PDGFRA基因D842V突变用阿伐替尼治疗的疗效如何？3.胃肠道间质瘤患者携带NTRK1/2/3融合变异，靶向治疗能否获益？4.共识如何依据胃肠道间质瘤患者变异类型推荐用药剂量？5.关注胃肠道间质瘤的遗传性，应检测哪些胚系基因？

绘真：1.野生型胃肠道间质瘤患者需要关注哪些基因变异？

张广志教授：

野生型GIST是指在病理学诊断符合GIST，而没有检测到KIT和PDGFRA基因突变的一类GIST。由于不携带KIT和PDGFRA驱动基因变异，所以野生型GIST患者对相应靶向治疗疗效不佳。寻找其他的治疗靶点和方案显得尤为必要。在2021年ESMO年会上，研究报道了中国野生型GIST患者的基因突变图谱，并为患者找到可能的靶向治疗方案。在2021年GIST中国专家共识和最新版的CSCO指南中明确，GIST患者要行二代基因测序检测，基因突变至少应包括KIT、PDGFRA、SDHA/B/C/D、NF1、BRAF、KRAS、NRAS和PIK3CA；检测基因重排应包括NTRK3和FGFR1，并同步关注SDH基因或NF1基因胚系突变，评估GIST遗传风险。

绘真：2.PDGFRA基因D842V突变用阿伐替尼治疗的疗效如何？

张广志教授：

早在2020年1月，FDA批准阿伐替尼Avapritinib（Ayvakit）用于治疗携带PDGFRA外显子18突变（包括最常见的D842V突变）的不可切除或转移性GIST的成人患者。阿伐替尼成为首个被批准用于治疗PDGFRA基因突变GIST患者的靶向疗法。这项批准基于I期NAVIGATOR临床试验的结果，研究入组携带PDGFRA外显子18突变患者，总缓解率（ORR）达到84％，PDGFRA D842V突变患者组的ORR为88%。研究同时发现，阿伐替尼是一种耐受性良好的药物，不良事件发生率很低，只有不到10％的人停药。此外，针对术前评估预期肿瘤难以达到R0切除同时需要联合脏器切除的患者，以及可完整切除但手术风险较大的早期GIST患者，应考虑新辅助治疗。CSCO指南明确指出，GIST患者新辅助治疗前，须行病理活检明确诊断，并推荐行基因检测。对于检出对伊马替尼不敏感的PDGFRA 18号外显子突变的患者，推荐阿伐替尼新辅助治疗。近年来，NCCN指南与新版CSCO指南均增加了阿伐替尼用于D842V突变GIST新辅助治疗的I级推荐。强调了GIST患者的基因检测推荐已经提早到新辅助治疗阶段。

绘真：3.胃肠道间质瘤患者携带NTRK1/2/3融合变异，靶向治疗能否获益？

张广志教授：

NTRK基因融合是用于泛癌种靶向治疗的重要分子标志物，在实体瘤中的发生比例不到1%，非常罕见。在胃肠道间质瘤中，NTRK融合经常发生于无KIT和PDGFRA突变的野生型患者，尤以NTRK1和NTRK3融合最为常见。目前有多篇研究案例报道了NTRK融合的GIST患者能够从拉罗替尼和恩曲替尼等TRK抑制剂中获益。例如，早期荟萃性研究表明，3例携带NTRK融合的GIST患者使用拉罗替尼后，均达到客观缓解，其中2例肿瘤缩小超过30%，1例缩小超过90%，达到完全缓解。在去年Cancers期刊也有篇案例报道，一位携带ETV6-NTRK3融合的GIST患者，在经历了多达五线的TKI治疗后，最终成功获益于拉罗替尼的治疗，用药4个月后疗效达到部分缓解。因此，即便NTRK融合在GIST中较少见，但一旦检出，就能为患者增添一份治疗的希望。值得说明的是，2022年CSCO指南也新增了NTRK融合基因检测推荐，用于指导拉罗替尼的治疗。而且，伴随着近年来拉罗替尼和恩曲替尼在国内的上市，必将为NTRK融合突变的GIST患者增加信心。

绘真：4.共识如何依据胃肠道间质瘤患者变异类型推荐用药剂量？

张广志教授：

目前，在KIT突变的GIST患者中，伊马替尼靶向治疗的常规剂量为400mg/d，然而，针对不同基因变异类型的GIST患者，靶向药物的用药剂量推荐事实上有所差异。《胃肠间质瘤基因检测与临床应用的中国专家共识（2021版）》基于多项临床研究，结合变异位点对药物剂量进行调整说明，对于复发转移/不可切除或拟行术前治疗的KIT第11号外显子原发突变GIST患者，推荐常规剂量伊马替尼（400mg/d）；对于KIT第9号外显子原发突变GIST患者，若患者是复发转移/不可切除的，则推荐高剂量伊马替尼（600～800mg/d）治疗；若患者拟行术前治疗的话，是可以考虑选择高剂量伊马替尼（600～800mg/d）治疗的。针对KIT第13、17号外显子原发突变GIST患者，无论是复发转移/不可切除或拟行术前治疗，目前循证医学证据还不足，可考虑选择伊马替尼400mg/d。针对PDGFRA第12、14号外显子突变GIST患者，复发转移/不可切除或拟行术前治疗都可选择伊马替尼400mg/d；而PDGFRA第18号外显子突变的晚期GIST患者，则推荐选择阿伐替尼治疗。因此，结合患者具体突变，并依据共识采取更加合理的用药方案，可能更好地为患者提供个体化管理。

绘真：5.关注胃肠道间质瘤的遗传性，应检测哪些胚系基因？

张广志教授：

胃肠道间质瘤多为散发出现，家族性GIST占比不到5%，多为常染色体显性遗传，主要表现为多发性胃肠道间质瘤，并伴有多种临床症状或体征。在发病原因上，家族性GIST主要由KIT或PDGFRA基因胚系突变引起，少数为SDH或NF1基因胚系突变。亚型细分为KIT胚系突变家族性GIST、PDGFRA胚系突变家族性GIST、NF1相关性GIST和SDH突变的Carney-Stratakis综合征相关性GIST。在诊断上，家族性GIST主要依赖于家族史、病理诊断和基因检测。若患者病理诊断符合GIST，且存在家族史和特征时，加上白细胞中检出KIT、PDGFRA、SDH或NF1胚系突变，即可确诊家族遗传性GIST。因此，CSCO指南建议，对于家族遗传性GIST，需要重视遗传性基因筛查，结合具体的临床和家系表现，进行上述特定基因的遗传学检测，一旦发现胚系突变，应该对其直系亲属进行相关基因的遗传学筛查。并且，对携带胚系突变的患者亲属，尽早定期进行内镜和影像学检查，以早期发现、早期诊断和早期治疗。