武汉大学张先正AM：工程化生物杂化体通过干扰ATP -腺苷轴扩增免疫原性细胞死亡介导的抗肿瘤免疫治疗

免疫原性细胞死亡（ICD）通常会导致腺苷（ADO）的产生和积累，其作为一种副产品会对治疗效果产生负面影响，并促进肿瘤的发展和转移。

在此，武汉大学张先正教授和陈巍海教授等人精心开发了一种创新策略，有效激活ICD的同时可避免产生免疫抑制性腺苷。具体来说，合成ATP响应性消耗剂ZIF-90作为核心载体，包封AB680（CD73抑制剂）后再涂覆铁多酚层以获得ICD诱导剂（AZTF），再通过酯化反应将其进一步接枝到益生元细菌上，以获得工程化的生物杂化物(Bc@AZTF)。如此设计的Bc@AZTF可以主动富集到肿瘤部位，对酸性肿瘤微环境作出反应，卸载AZTF纳米颗粒，这可以消耗细胞内ATP（iATP）含量，同时抑制ATP-腺苷轴，减少腺苷的积累，从而缓解腺苷介导的免疫抑制，显著增强ICD效应。更重要的是，抗PD-1（αPD-1）与Bc@AZTF不仅建立了协同抗肿瘤免疫网络以增强有效的杀瘤免疫，而且激活了持久的免疫记忆效应以管理肿瘤复发和再挑战，为ICD治疗与腺苷代谢的结合提供了一种新的范式。相关工作以“Interference of ATP-Adenosine Axis by Engineered Biohybrid for Amplifying Immunogenic Cell Death-Mediated Antitumor Immunotherapy”为题发表在Advanced Materials。

【文章要点】

在ICD期间耗尽释放的iATP以减少ATP腺苷轴的来源，同时抑制CD73表达以降低轴的执行效率，是促进ATP腺苷轴有效干预的最佳策略。为此，作者精心开发了一种工程生物杂化体来诱导ICD，同时精确抑制ATP腺苷轴以抑制腺苷的免疫抑制作用，旨在提高基于ICD的抗肿瘤免疫治疗的疗效。如图1所示，通过一锅组装法合成以ATP响应特性为特征的ZIF-90（ZIF），并利用其包封CD73抑制剂AB680，从而产生AZ纳米粒子。随后，在AZ纳米颗粒的表面修饰铁多酚涂层，形成ICD诱导剂AZTF纳米颗粒。随后，使用4,4′-联苯二硼酸作为专门的连接体，AZTF纳米粒子通过硼酸酯键与益生元大肠杆菌Nissle 1917细菌细胞（Bc）结合，形成创新的生物杂化系统Bc@AZTF.。

图1 Bc@AZTF的制备过程

Bc@AZTF在缺氧和富营养化的肿瘤部位表现出活跃的富集和定殖，并对酸性肿瘤微环境做出反应，触发AZTF从Bc原位分离。一旦被肿瘤细胞内化，ATP反应性AZTF在遇到iATP时就会降解，从而释放Fe³⁺和AB680，同时耗尽iATP水平。随后，细胞内GSH将Fe³⁺还原为Fe²⁺，引发了与肿瘤过表达的H₂O₂的芬顿反应，从而产生细胞毒性羟基自由基（•OH），诱导肿瘤细胞的ICD。随着AZTF介导的iATP消耗的降解，释放的AB680有效地抑制了ATP到腺苷的转化途径，进一步下调了肿瘤内的腺苷水平。这种双重作用同时减轻了腺苷诱导的免疫抑制，并增强了ICD引起的免疫反应（图2）。强化的ICD显著促进了DAMP的释放，增强了DC的抗原呈递。这种激活可以增强肿瘤特异性细胞毒性T细胞的浸润，有助于消除肿瘤。此外，由于其独特的免疫原性，定殖的Bc可以作为先天抗原，促进DC成熟并加强抗肿瘤免疫治疗。本研究通过调节ATP腺苷轴和减少腺苷产生来优化ICD的有效性。它为改善临床ICD治疗中与腺苷相关的不良预后提供了有价值的见解，为抗肿瘤免疫治疗中的代谢调节提供了新的视角。

图2 Bc@AZTF生物杂化体介导的抗肿瘤免疫治疗机制

文献链接：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adma.202405673