SIRT6通过HIF-1α/PDK4信号传导抑制缺氧诱导的肺动脉平滑肌细胞增殖
2022-11-28 刘少飞 MedSci原创
SIRT6是一种NAD+依赖性蛋白,在调节细胞增殖、分化和凋亡方面起着重要作用。然而,SIRT6是否参与缺氧诱导的PASMCs增殖及其可能的机制仍然未知。
SIRT6是一种NAD+依赖性蛋白,在调节细胞增殖、分化和凋亡方面起着重要作用。外周血管中肺动脉平滑肌细胞(PASMCs)的异常增殖是肺动脉高压(PAH)中肺血管重塑的主要病理结果之一。然而,SIRT6是否参与缺氧诱导的PASMCs增殖及其可能的机制仍然未知。
研究发现:
在本研究中,我们发现SIRT6在缺氧诱导的PAH大鼠模型和HPASMCs中的表达都有所下降。低氧以时间依赖的方式促进了HPASMCs的增殖,抑制了caspase-3的活性和PDH的产生,增加了LDH的活性、ROS水平、线粒体膜电位(MMP)以及HIF-1α和PDK4的表达,从而诱发了糖酵解。SIRT6的过度表达可以抑制HPASMCs的增殖,增加细胞凋亡率,促使细胞周期在G1期延缓。同时,SIRT6的过度表达降低了低氧诱导的HPASMCs的LDH活性、ROS和MMP水平,同时增加了PDH的产生、HIF-1α、PDK4、Cyclin D1和PCNA的表达。此外,SIRT6的过度表达抑制了HIF-1α/PDK4信号的转录激活。此外,用SIRT6 siRNA敲除SIRT6也表现出与缺氧相同的效果。
研究结论:
总之,该研究的结果表明,SIRT6参与调节缺氧诱导的HPASMCs增殖和凋亡的不平衡,这与HIF-1α/PDK4信号通路的激活有关。靶向SIRT6基因和调节下游代谢信号通路可能是治疗缺氧诱导的PAH的一种新策略。
参考文献:
Li M, Ying M, Gu S, Zhou Z, Zhao R. SIRT6 inhibits hypoxia-induced pulmonary arterial smooth muscle cells proliferation via HIF-1α/PDK4 signaling. Life Sci. 2022 Nov 14:121192. doi: 10.1016/j.lfs.2022.121192. Epub ahead of print. PMID: 36396113.
作者:刘少飞
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