Hepatology:这一方案成功使3岁慢乙肝患儿获临床治愈
2018-05-23 CMT 中国医学论坛报
慢性乙型肝炎（CHB）患儿发生后遗症的风险高于成人，是肝硬化或肝癌发生的主要危险人群。然而，12岁以下CHB患儿可以选择的治疗却极为有限，很多可用于成人患者的一线抗病毒药物都未获批用于儿童，儿童CHB仍存在很大的未满足的治疗需求。
慢性乙型肝炎（CHB）患儿发生后遗症的风险高于成人，是肝硬化或肝癌发生的主要危险人群。然而，12岁以下CHB患儿可以选择的治疗却极为有限，很多可用于成人患者的一线抗病毒药物都未获批用于儿童，儿童CHB仍存在很大的未满足的治疗需求。
我国CHB防治指南推荐，对于进展期肝病或肝硬化患儿，应及时抗病毒治疗，但需考虑长期治疗安全性及耐药性问题。1岁以上儿童可考虑干扰素（IFN）-α治疗，2岁以上可选用恩替卡韦治疗，12岁以上可选用替诺福韦治疗。欧洲儿科胃肠病学、肝病学和营养学会（ESPGHAN）指南也强调，IFN有限疗程是HBeAg阳性、免疫活动期、ALT水平升高儿科患者的首选治疗策略，聚乙二醇干扰素（Peg-IFN）一旦获得足够的临床试验数据，就可能取代传统的IFN。
近日，《肝病学》（Hepatology）杂志发表了PEG-B-ACTIVE研究结果，论证了Peg-IFNα-2a在儿童CHB患者中的疗效和安全性。同时，我们在临床实践中的经验也表明，Peg-IFNα-2a治疗CHB患儿能够取得良好疗效，且安全性良好、不良反应较少且可控。循证研究+临床经验或可为广大CHB患儿的治疗提供借鉴。
PEG-B-ACTIVE研究
PEG-B-ACTIVE研究是一项在包括中国在内的全球12个国家的37个中心进行的一项大规模随机对照、开放标签、多中心临床Ⅲ期研究，该研究共纳入161例3~18岁分为3组，非晚期肝纤维化者分为Peg-IFNα-2a（A组，101例）或无治疗对照组（B组，50例）；鉴于临床和伦理学上认为在有疾病进展风险时不能延迟治疗，因而伴晚期肝纤维化但无肝硬化者被分入C组（10例），也给予Peg-IFNα-2a治疗。Peg-IFNα-2a剂量根据体表面积计算，180 μg/1.73m2，治疗为期48周。
研究结果表明，治疗后24周，A组的HBeAg血清学转换率（25.7%对6%，P=0.0043）（图1）和HBsAg清除率（8.9%对0%，P=0.03）均显着高于对照组，HBV DNA＜2000 IU/ml率（28.7%对2.0%，P＜0.001）或不可检测率（16.8%对2.0%，P=0.0069）、ALT正常化率（51.5%对12%，P＜0.001）同样如此。观察还表明，Peg-IFNα-2a治疗后病毒学和HBeAg血清学应答率随时间增加（图2）。
图1 PegIFN α-2a显着提高HBeAg血清学转换率
图2 Peg-IFNα-2a治疗后病毒学和HBeAg血清学应答率随时间增加
在安全性方面，Peg-IFNα-2a治疗组包括ALT急性升高和中性粒细胞减少在内的不良反应发生率都与既往Peg-IFNα-2a治疗CHB成人或丙肝儿童中相当。治疗组对儿童成长参数的影响很小，与对照组相似。C组的疗效和安全性与A组一致。
此外，研究者还分析了患儿组织学的改善情况。对晚期肝纤维化组患儿的分析显示，治疗期间肝硬化评分有持续下降，且这一改变与ALT的变化无关，可能提示肝纤维化分期的改善。而在其他研究中也报道，根据治疗前后活检结果的对比，Peg-IFNα-2a治疗可以改善肝脏组织学。
总之，PEG-B-ACTIVE研究证实，Peg-IFNα-2a治疗免疫活跃期的CHB儿童有效且耐受性良好，HBsAg清除率高于成人。 这代表了CHB儿童治疗方案的重要进展。
Peg-IFNα-2a治疗儿童CHB病例分享
■ 性别：男
■ 年龄：3岁
■ 母亲、姐姐均为HBV携带者
病史资料
病史：HBsAg(+)伴肝功反复异常2年余，转氨酶轻、中度升高，HBeAg(+)，HBV DNA 108 IU/ml。口服护肝药物降酶治疗，效果不佳，肝功能反复异常。
病理诊断：CHB中度G2~3S2，METAVIR纤维化评分：2分。
患儿临床指征回顾：病程：≥半年ALT：70~280 U/L HBV DNA：108 IU/ml。
治疗方案
聚乙二醇干扰素（Peg-IFN）α-2a，治疗48周，随访至96周（图3）。
图3 治疗方案
治疗过程
开始治疗前观察48周，患儿病毒学、血清学、生化学指标变化情况如图4~6所示，HBV DNA持续高水平，HBeAg及HBsAg双阳性，转氨酶轻中度升高。
图4 Peg-IFNα-2a治疗前患儿病毒学变化情况
图5 Peg-IFNα-2a治疗前患儿血清学变化情况
图6 Peg-IFNα-2a治疗前患儿转氨酶变化情况
给予Peg-IFNα-2a治疗12周，HBsAg大幅降低，并出现HBsAb，HBeAg也显着降低；治疗24周，HBsAg转阴，实现血清学转换，HBeAg进一步大幅降低，HBV DNA降低至接近检测限；治疗36和48周，HBsAg维持血清学转换，HBeAg转阴，HBV DNA降至检测限以下（表）。
表 治疗后患者病毒学、血清学及转氨酶变化情况
在治疗过程中，患者有发热、肌肉酸痛等类流感样症状，症状可自行缓解。血常规示白细胞下降，3次检测结果分别为5.8×109/L、3.13×109/L和5.5×109/L。其他检查如甲状腺功能、ANA 、眼底检查均未见异常。
患儿生长发育监测
对患儿治疗前后的生长发育监测表明（图7~8），患儿体重增长较慢，低于同龄中位水平；身高接近中位值。
图7 患儿体重变化曲线
图8 患儿身高变化曲线
小结
Peg-IFNα-2a具有良好的抗病毒疗效和安全性，并兼具免疫调节作用，具有较高的HBeAg/HBsAg血清学转换率，以及停药后的持久维持作用，且无耐药的顾虑。PEG-B-ACTIVE研究证实了Peg-IFNα-2a在儿童CHB患者中的疗效和安全性，为CHB患儿提供了重要的治疗选择。
我们的经验同样证实，一例3岁CHB患儿使用Peg-IFNα-2a治疗48周。患儿在治疗24周时就已获得HBsAg血清学转换，治疗36周获得HBeAg血清学转换，HBV DNA低于检测限。停药后随访1年，病毒性指标持续控制，转氨酶也降至正常，患儿获得临床治愈的良好结果。同时，患儿使用干扰素抗病毒治疗安全性良好、不良反应较少且可控。
专家简介
范慧敏教授
范慧敏，广州市第八人民医院主任医师。广东省中西医结合学会肝病专业委员会副主任委员兼秘书，广东省中西医结合学会传染病专业委员会副主任委员，广东省肝脏病学会肝癌综合治疗分会副主任委员。广东省疫苗不良反应鉴定专家，广东省医疗鉴定专家。擅长各种病毒性肝炎、药物性肝炎、肝硬化、重型肝炎的诊治。
原始出处：Wirth S, Zhang H, Hardikar W, et al. Efficacy and Safety of Peginterferon Alfa-2a (40KD) in Children with Chronic Hepatitis B: The PEG-B-ACTIVE Study. Hepatology. 2018 Apr 24.
作者：CMT
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