J Transl Med：HTRA1驱动的I型胶原从内质网脱离导致扩张型心肌病的心肌纤维化

背景：扩张型心肌病（DCM）是一种心脏疾病，其主要特征是心肌收缩功能受损和心室扩大。DCM的主要并发症之一是心肌纤维化，即心肌组织中胶原蛋白（Col1）的异常沉积和过度增加，导致心肌结构的改变和功能的进一步恶化。然而，尽管已经有一些研究揭示了DCM患者中Col1合成和分泌的增加，但其背后的精确分子机制仍然不清楚。因此，深入了解这些机制对于开发新的治疗方法以减轻DCM患者的病情至关重要。

方法和结果：我们利用RNA测序分析了DCM患者的心脏组织，并发现HtrA丝氨酸蛋白酶1（HTRA1）的表达水平明显增加，并且与心肌纤维化程度密切相关。为了验证这一发现，我们进行了一系列的体内和体外实验。我们使用了免疫印迹、定量逆转录聚合酶链反应（qRT-PCR）、免疫组织化学和免疫荧光分析等技术，在DCM患者的心脏组织以及小鼠模型中验证了HTRA1的上调表达，并进一步证实了其与心肌纤维化程度的相关性。此外，我们还进行了细胞实验，发现抑制HTRA1可以减少心肌成纤维细胞向肌成纤维细胞的转化，并减少Col1的分泌。通过进一步的分子机制研究，我们发现HTRA1通过促进内质网（ER）出口位点的形成，从而促进Col1的转运并增加其分泌。此外，HTRA1的敲除还导致Col1在ER中的滞留，从而触发了内质网应激和随后的ER自噬。最后，我们使用了腺相关病毒载体，成功将shHTRA1转染到小鼠心脏组织中，结果显示，HTRA1的敲除显著抑制了DCM小鼠中的心肌纤维化，并改善了心脏功能。

结论：本研究的发现揭示了HTRA1在DCM患者中的重要作用，其通过调节Col1的合成和分泌参与了心肌纤维化的发生和发展过程。因此，针对HTRA1的治疗策略可能成为一种有前景的治疗手段，有望改善DCM患者的心脏功能和预后。此外，我们的研究还为进一步探索DCM的发病机制和开发新的治疗方法提供了重要的启示。

参考文献：

Shi H, Yuan M, Cai J, Lan L, Wang Y, Wang W, Zhou J, Wang B, Yu W, Dong Z, Deng D, Qian Q, Li Y, Zhou X, Liu J. HTRA1-driven detachment of type I collagen from endoplasmic reticulum contributes to myocardial fibrosis in dilated cardiomyopathy. J Transl Med. 2024 Mar 22;22(1):297. doi: 10.1186/s12967-024-05098-7. PMID: 38515161.