Cell Metab：这类氨基酸能预防骨质疏松？空军军医大学景达/罗卓荆等团队合作揭示肠菌代谢机制新视角

尽管机械载荷对于维持骨骼健康和对抗骨质疏松症至关重要，但其实际应用在很大程度上受到骨机械反应性的高度可变性的限制。

2024年5月7日，空军军医大学景达教授、罗卓荆教授和解放军联勤保障部队第九八九医院的常祺教授等研究团队在Cell Metabolism 在线发表题为“Gut microbial alterations in arginine metabolism determine bone mechanical adaptation”的研究论文，该研究发现肠道微生物的消耗显著降低了骨骼对机械负荷的适应性。在实验小鼠中，研究人员观察到对运动反应高和低的小鼠在肠道微生物组成方面的差异，其中毛螺菌（Lachnospiraceae）的丰度差异导致了骨机械反应性的差异。

L-瓜氨酸的微生物生成及其向L-精氨酸的转化被认为是骨力学适应的关键调节因子，这些代谢物的管理增强了正常、衰老和去卵巢小鼠的骨力学反应性。从机制上讲，L-精氨酸介导的骨机械适应性增强主要归因于骨细胞中一氧化氮-钙正反馈回路的激活。该研究确定了一种有前途的抗骨质疏松策略，通过微生物群-代谢物轴最大化机械负荷诱导的骨骼益处。

骨质疏松症是一个严重的全球公共卫生问题，发病率和死亡率都很高，全世界有2亿多人患有骨质疏松症。数据表明，15%至30%的男性和30%至50%的女性在一生中的某个时候会经历骨质疏松性骨折。骨是一个高度机械适应性的系统，机械负荷在维持骨健康和对抗骨质疏松症中起着至关重要的作用。在机械载荷过程中，骨基质中的骨细胞作为主要细胞类型参与骨表面破骨细胞和成骨细胞的机械感知和随后的生物活动协调。

尽管运动作为降低骨质疏松症和骨折风险的主要非药物预防措施被广泛推广，但大量临床证据表明，运动对骨骼的益处在个体之间存在很大差异。先前的动物研究也同样揭示了骨机械反应性的高度可变性，一些研究结果表明骨骼有显著改善，而另一些研究表明机械训练没有效果，甚至有负面反应。这种骨机械反应性的异质性在老年或绝经后妇女中尤为明显。然而，骨机械适应的高变异性背后的机制仍然未知，确定可以采取的适当措施来提高骨的机械调节效率和质量已经成为越来越重要的科学挑战。

近几十年来，有证据表明，居住在人类胃肠道的肠道微生物群在决定宿主健康方面起着关键作用。值得注意的是，人类基因组的组成在个体之间是99.9%相同的，与之形成鲜明对比的是，微生物群落的组成和功能具有相当高的个体间变异性。从疾病的角度来看发病机制，这种肠道微生物群的异质性最近引起了相当大的关注，有报道了这些微生物在辐射损伤和糖尿病的易感性和进展中的关键作用。越来越多的证据也揭示了肠道微生物群与骨骼稳态之间的联系。

在衰老、绝经后和糖皮质激素治疗的骨质疏松症患者中，肠道微生物群的组成发生了显著变化。微生物生态失调或肠道中有害微生物的优势也被证实会导致骨量的显著损失。几项研究的结果表明，某些骨骼调节药物和营养物质(包括甲状旁腺激素和维生素D)的药物疗效取决于肠道微生物的活性。然而，骨适应的机械调节是否与肠道微生物群有关，以及骨机械反应性的高度个体间差异是否与肠道微生物群的异质性有关，目前还没有得到充分的证实。

机理模式图（图源自Cell Metabolism ）

该研究揭示了肠道微生物群作为骨机械反应性的主要调节剂的关键作用，而且还确定了毛螺科细菌对骨骼适应骨负荷运动的异质性的主要贡献。此外，L-瓜氨酸的微生物生成及其转化为L-精氨酸是骨机械适应的关键调节因子，并且观察到这些代谢物的管理可以增强正常，衰老和去卵巢小鼠的骨机械反应性。从机制上讲，L-精氨酸介导的骨受益于机械负荷的增强主要归因于骨细胞中精心设计的一氧化氮(NO)-钙(Ca²⁺)正反馈放大回路的激活。总之，该研究结果不仅强调了肠道微生物群及其相关代谢物在调节骨骼对骨负荷运动的异质适应中的重要性，更重要的是，也为优化负荷介导的骨骼益处和促进骨质疏松症的个性化预防和治疗提供了一种有希望的干预策略。

原文链接：

https://www.cell.com/cell-metabolism/abstract/S1550-4131(24)00124-4