吕晓娟：晚期或复发转移宫颈癌药物治疗的历史进程

晚期或复发转移宫颈癌的主要治疗手段为药物治疗，部分患者可联合局部治疗，包括手术、放疗、射频消融及粒子治疗等。药物治疗从最开始的单药化学治疗，发展到联合药物化学治疗，再到靶向治疗以及目前免疫治疗的加入，经历的巨大的历史演变，患者的治疗疗效逐渐得到提升，生存时间也显著获得了延长。

单药化疗：上世纪80年代，诸多研究者对比了多种化疗药物在晚期复发转移宫颈癌中的疗效和副作用，美国妇科肿瘤协作组（GOG）64研究中发现顺铂单药是所有化疗药物中对宫颈癌有效率最高的药物，而其毒副作用可耐受。这就奠定了顺铂在宫颈癌药物治疗中的重要地位，见下表。

单药化疗在宫颈癌中的疗效

联合化疗：由于顺铂单药治疗的疗效有限，后续研究者逐渐开始探索顺铂为基础的联合药物治疗，包括：顺铂联合紫杉醇、顺铂联合拓扑替康、顺铂联合异环磷酰胺等，在这些联合方案中，GOG169首先证实了顺铂联合紫杉醇的联合方案优于单药顺铂，GOG204又进一步对比了多种顺铂为基础的联合方案之间疗效差异，发现顺铂联合紫杉醇优于顺铂联合拓扑替康、顺铂联合吉西他滨、顺铂联合长春瑞滨，这两大临床研究奠定了顺铂联合紫杉醇在晚期复发转移性宫颈癌中的重要地位。在化疗时代，晚期复发转移性宫颈癌指南首先推荐的一线化疗方案就是顺铂联合紫杉醇。但对于无法耐受顺铂的宫颈癌患者，我们应该选择何种方案呢，日本的JGOG 0505研究进行了卡铂联合紫杉醇对比顺铂联合紫杉醇的非劣性研究发现卡铂联合紫杉醇的疗效不差于顺铂联合紫杉醇，因此指南推荐，对于顺铂不能耐受的患者可以考虑卡铂来代替。

联合化疗在宫颈癌中的疗效

靶向治疗：2009年GOG 227的研究结果发现，提示贝伐单抗单药在晚期复发转移宫颈癌的二线以及后线应用中有%的有效率，中位无进展生存时间（PFS）为3.4月，中位生存时间(OS)为7.3个月，2015年NCCN指南推荐单药贝伐单抗可进行宫颈癌治疗的二线用药。贝伐单抗在宫颈癌二线应用中取得一定疗效后，GOG240进行了一线联合化疗的研究，化疗方案有两种：顺铂+紫杉醇、拓扑替康+紫杉醇，两种化疗方案分别对比了联合贝伐单抗及不联合贝伐单抗的疗效及毒副反应，发现两种化疗方案联合贝伐单抗均显著改善患者的OS和PFS。此研究奠定了贝伐单抗联合化疗药物在宫颈癌治疗中的地位，也很快获得NCCN的推荐。靶向治疗时代，贝伐单抗与TP/TC化疗方案的联合为复发或转移性宫颈癌的一线治疗首选方案，单药贝伐单抗作为二线可选方案。

贝伐单抗在宫颈癌中的关键研究

免疫治疗：免疫治疗是本世纪抗肿瘤药物治疗的巨大进展，大部分宫颈癌是HPV相关性宫颈癌，为免疫热肿瘤，PD-L1的表达率高达70%-90%，单药免疫治疗在宫颈癌的二线以及后线应用中均有一定的疗效，单药帕姆单药在PD-L1阳性宫颈癌中的有效率为17%，单药那武单抗有效率为26.3%，因此NCCN指南首先推荐了免疫治疗单药在宫颈癌二线人群中的应用，但要求有分子靶标：PD-L1阳性，或者MSI-H或者TMB-H的人群。在二线应用中取得一定疗效后，免疫治疗进一步向一线应用进军，KEYNOTE826研究对比了紫杉醇+顺铂/卡铂±贝伐单抗联合帕姆单抗及未联合帕姆单抗的疗效，发现帕姆单抗联合标准治疗显著改善一线宫颈癌客观缓解率（ORR）：65.9% vs 50.8%,显著提高总OS: 18.0月 vs 10.4月。随即得到专家认可，NCCN指南将晚期复发转移宫颈癌的一线药物治疗推荐方案中加入了：紫杉醇+顺铂/卡铂±贝伐单抗联合帕姆单抗（对PD-L1阳性人群）。另外国产药物赛帕利单抗（PD-1抑制剂）、卡度尼利单抗（PD-1\CTLA-4双免疫检查点抑制剂）在宫颈癌二线单免应用中均取得了不错了疗效，目前已获批宫颈癌二线应用适应征。

ADC药物：随着药物治疗的发展，抗体药物偶联物（ADC）药物的研究和应用逐渐开展在晚期复发转移性宫颈癌中初露头角。ADC是通过一个化学链将具有生物活性的小分子药物连接到单抗上，单抗作为载体将小分子药物靶向运输到目标细胞中，是一种靶向抗肿瘤药物。ADC药物的应用要求患者体内存在相应的靶点。目前在宫颈癌的进入指南，取得FDA批准的药物是维替索妥尤单抗（Tisotumab vedotin，TV），以组织因子作为靶标的抗体偶联药物，携带的是微管蛋白抑制剂。InnovaTV 204研究纳入101例复发性或转移性宫颈癌患者，这些患者先前接受过至少2种疗法治疗，结果显示TV治疗的ORR为24%，疾病控制率DCR为72%。另外TV联合化疗、TV联合免疫治疗的研究也在火热进行中。

宫颈癌药物治疗历史进程：一线用药

药物治疗现状：目前晚期复发转移性宫颈癌一线药物治疗优先推荐方案是：TP/TC±贝伐单抗+帕姆单抗（PD-L1阳性人群），阴性人群仍然是：TP/TC±贝伐单抗。二线方案优先推荐的是：帕姆单抗/那武单抗（PD-L1阳性人群），其他推荐为：二线化疗药物，单药贝伐单抗，TV组织因子。目前还有诸多临床研究在晚期复发转移宫颈癌二线应用中进行探索：靶向药物联合免疫药物，靶向药物联合二线化疗药物，免疫药物联合二线化疗药物，TV联合免疫，TV联合化疗等，未来将有更多的晚期复发转移性宫颈癌的药物方案进入指南推荐，进一步提高患者的疗效，延长患者的生存时间。新药不断研发和用于临床，提高了晚期或者复发宫颈癌患者的生存期，并且，毒副作用也大大降低，给广大患者带了了福音，但是，依靠药物达到根治还无法实现，目前，药物的完全缓解率非常低，药物根治的路还是遥遥无期。

NCCN指南中宫颈癌药物治疗推荐

CSCO指南